慢性気管支炎の病態

慢性気管支炎の主な病因は次のとおりです。

1. 局所気管支肺防御システムおよび免疫システムの機能不全。
2. 気管支粘膜の構造的再編成。
3. 古典的な病因の三徴（過分泌、排泄障害、粘膜うっ滞）の発症と炎症性メディエーターおよびサイトカインの放出。

局所気管支肺防御システムの機能不全

気管支粘膜は、上皮層、基底膜、粘膜固有層、筋層、粘膜下層（上皮下層）に分けられます。上皮層は、繊毛細胞、杯細胞、中間細胞、基底細胞から構成され、漿液細胞、クララ細胞、クルチツキー細胞も存在します。

上皮層では繊毛細胞が優勢であり、不規則な柱状を呈し、表面には繊毛が散在しています。繊毛は、まっすぐに伸ばされた状態では口側へ、弛緩した状態では反対方向へ、1秒間に16～17回の協調運動を行います。繊毛は上皮を覆う粘膜を毎分約6mmの速度で動かし、塵埃、微生物、細胞成分を気管支から除去します（気管支の浄化、排泄機能）。

杯細胞は上皮層に繊毛細胞よりも少量存在し（繊毛細胞5個につき杯細胞1個）、粘液分泌物を分泌します。小気管支および細気管支では、杯細胞は通常は存在しませんが、病態によっては出現します。

基底細胞と中間細胞は上皮層の深部に位置し、表面まで達しません。中間細胞は細長い形状をしており、基底細胞は不規則な立方体の形状をしており、上皮層の他の細胞に比べて分化が進んでいません。気管支上皮層の生理的な再生は、中間細胞と基底細胞によって行われます。

漿液細胞は数が少なく、上皮の自由表面に到達し、漿液分泌物を生成します。

クララ分泌細胞は主に小気管支と細気管支に存在し、分泌物を産生し、リン脂質、そして場合によってはサーファクタントの形成に関与します。気管支粘膜が刺激を受けると、クララ分泌細胞は杯細胞へと変化します。

クルチツキー細胞（K細胞）は気管支樹全体にわたって存在し、APUDシステム（「アミン前駆体の取り込みと脱炭酸」）の神経分泌細胞に属します。

基底膜は厚さ60～80ミクロンで、上皮の下に位置し、上皮の基底として機能します。上皮層の細胞は基底膜に付着しています。粘膜下層は、コラーゲン、弾性繊維を含む疎性結合組織と、粘液性分泌物と漿液性分泌物を分泌する漿液細胞と粘液細胞を含む粘膜下腺によって形成されています。これらの腺の分泌路は、気管支腔に開口する上皮集合管に集められます。粘膜下腺の分泌量は、杯細胞の分泌量の40倍です。

気管支分泌物の産生は、副交感神経（コリン作動性）、交感神経（アドレナリン作動性）、そして「非アドレナリン・非コリン作動性」神経系によって調節されます。副交感神経系のメディエーターはアセチルコリン、交感神経系のメディエーターはノルエピネフリンとアドレナリン、非アドレナリン・非コリン作動性（NANC）のメディエーターは神経ペプチド（血管作動性腸管ポリペプチド、サブスタンスP、ニューロキニンA）です。NANC系の神経伝達物質（メディエーター）は、副交感神経線維と交感神経線維の神経終末において、古典的なメディエーターであるアセチルコリンとノルエピネフリンと共存しています。

粘膜下腺の神経体液性調節、ひいては気管支分泌物の生成は、粘液細胞と漿液細胞の受容体と神経伝達物質（副交感神経、交感神経、非アドレナリン非コリン神経系のメディエーター）の相互作用を通じて行われます。

気管支分泌量は、主にコリン作動性刺激に加え、NANHのメディエーターであるサブスタンスPの影響下でも増加します。サブスタンスPは杯細胞と粘膜下腺からの分泌を刺激します。気管支の粘液繊毛クリアランス（繊毛上皮の機能）は、β2アドレナリン受容体の興奮によって刺激されます。

局所気管支肺防御システムは、気管支を感染や侵襲的な環境因子から守る上で非常に重要です。局所気管支肺防御システムには、粘液繊毛体、サーファクタントシステム、気管支内容物中の免疫グロブリン、補体因子、リゾチーム、ラクトフェリン、フィブロネクチン、インターフェロンの存在、肺胞マクロファージ、プロテアーゼ阻害因子、気管支関連リンパ組織が含まれます。

粘液繊毛装置の機能不全

粘液繊毛装置の基本構造単位は繊毛上皮細胞です。繊毛上皮は上気道、副鼻腔、中耳、気管、気管支の粘膜を覆っています。各繊毛上皮細胞の表面には約200本の繊毛が存在します。

粘液繊毛体の主な機能は、分泌物とともに呼吸器に入り込んだ異物を除去することです。

繊毛の協調運動により、気管支粘膜を覆う薄い分泌液膜は近位方向（咽頭方向）に移動します。粘液繊毛装置の有効な活動は、繊毛の機能状態と可動性だけでなく、気管支分泌物のレオロジー特性にも依存します。通常、気管支分泌物は95%が水分で、残りの5%は粘液糖タンパク質（ムチン）、タンパク質、脂質、電解質で構成されています。粘液繊毛クリアランスは、気管支分泌物が十分に流動性と弾力性がある場合に最適です。粘稠度の高い分泌物では、繊毛の運動と気管気管支樹の洗浄が著しく阻害されます。しかし、分泌物が過度に液体の場合、繊毛上皮への分泌物の接触と接着が不十分になるため、粘液繊毛輸送も阻害されます。

粘液繊毛器官の先天性および後天性の欠陥が考えられます。先天性疾患は、カルタゲナー・ジーベルト症候群（内臓逆位＋先天性気管支拡張症＋副鼻腔症＋精子運動不全による男性不妊症＋繊毛上皮機能障害）で認められます。

慢性気管支炎では、上記の病因の影響により、繊毛上皮（粘液繊毛輸送）の機能障害、繊毛上皮の異栄養および死滅が起こり、その結果、気管支樹における微生物の定着および炎症プロセスの持続に寄与します。

粘液繊毛輸送の阻害は、男性の精巣でのテストステロンの生成不足によっても促進されます (テストステロンは繊毛上皮の機能を刺激します)。これは、長期の喫煙やアルコール乱用の影響下にある慢性気管支炎でよく見られます。

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肺サーファクタント系の機能不全

サーファクタントは脂質とタンパク質の複合体で、肺胞を膜のように覆い、表面張力を低下させる性質を持っています。

肺のサーファクタント系には以下の成分が含まれます。

• サーファクタント自体は、単層の単分子膜の形をした表面活性フィルムであり、第 1 次から第 3 次の肺胞、肺胞管、および呼吸細気管支に存在します。
• 下相（下層の親水性層） - 成熟サーファクタントの下にある液体媒体。サーファクタント自体の凹凸を埋め、予備の成熟サーファクタント、オスミウム好性小体とその断片（II 型肺胞上皮細胞の分泌産物）、およびマクロファージを含みます。

界面活性剤は90%が脂質で、そのうち85%はリン脂質です。したがって、界面活性剤の主成分はリン脂質であり、その中で最も高い界面活性作用を持つのはレシチンです。

界面活性剤には、リン脂質とともに、リン脂質膜を安定化させる上で重要な役割を果たすアポタンパク質や糖タンパク質が含まれています。

肺サーファクタントの合成は、肺胞中隔に位置するII型肺胞上皮細胞によって行われます。II型肺胞上皮細胞は、全肺胞上皮細胞の60%を占めています。また、クララ細胞がサーファクタント合成に関与しているという証拠もあります。

サーファクタントの半減期は2日を超えないため、サーファクタントの再生は速やかに起こります。サーファクタントの排泄経路としては、以下のものが知られています。

• 肺胞マクロファージによるサーファクタントの貪食および消化;
• 気道を通って肺胞から除去される;
• I型肺胞細胞によるサーファクタントのエンドサイトーシス;
• 地元産酵素の影響による界面活性剤含有量の減少。

界面活性剤の主な機能は次のとおりです。

• 呼気時の肺胞の表面張力を低下させ、肺胞壁の癒着や呼気時の肺虚脱を防ぎます。サーファクタントのおかげで、深い呼気時にも肺胞のハニカム構造は開いたままです。
• 呼気中の小気管支の虚脱を防ぎ、粘液凝集体の形成を減らします。
• 分泌物が気管支壁に適切に付着することを確保することにより、粘液輸送に最適な条件を作り出す。
• 抗酸化作用、過酸化物化合物の損傷作用から肺胞壁を保護する。
• 粘液繊毛バリアを通過した細菌性粒子および非細菌性粒子の移動と除去に関与し、粘液繊毛装置の機能を補完します。界面活性剤が表面張力の低い領域から高い領域に移動することで、気管支樹の繊毛装置がない領域で粒子が除去されます。
• 肺胞マクロファージの殺菌機能の活性化;
• 酸素の吸収と血液への流入の調節に関与します。

界面活性剤の生産はいくつかの要因によって制御されます。

• 交感神経系が興奮し、それに応じてβアドレナリン受容体（II型肺胞上に存在する）が興奮し、サーファクタントの合成が増加します。
• 副交感神経系の活動の増加（その神経伝達物質であるアセチルコリンがサーファクタントの合成を刺激する）
• グルココルチコイド、エストロゲン、甲状腺ホルモン（サーファクタントの合成を促進する）。

慢性気管支炎では、病因的要因の影響によりサーファクタントの産生が阻害されます。特に、タバコの煙や吸入空気中の有害不純物（石英、アスベスト粉塵など）が、この点において顕著な悪影響を及ぼします。

慢性気管支炎におけるサーファクタント合成の減少は次のような結果をもたらします。

• 痰の粘度増加および気管支内容物の輸送の阻害;
• 非繊毛輸送の阻害;
• 肺胞の崩壊および小気管支と細気管支の閉塞;
• 気管支樹内の微生物の定着と気管支内の感染および炎症プロセスの悪化。

気管支内容物中の体液性保護因子含有量の違反

免疫グロブリンA欠乏症

気管支内容物には、IgG、IgM、IgAといった免疫グロブリンが様々な量で含まれています。気管支系を感染から守る主な役割を担っているのはIgAであり、気管支分泌物中のIgA含有量は血清中よりも高くなっています。気管支内のIgAは、気管支関連リンパ組織の細胞、特に気管支粘膜下層の形質細胞（分泌型IgA）から分泌されます。呼吸器系におけるIgA産生量は25 mg/kg/日です。さらに、気管支分泌物にも少量のIgAが含まれており、これは血液から漏出によって気管支に運ばれます。

IgA は気管支肺系において以下の機能を果たします。

• 抗ウイルス・抗菌作用があり、ウイルスの増殖を防ぎ、微生物が気管支粘膜に付着する能力を低下させます。
• 代替経路を介して補体の活性化に関与し、微生物の溶解を促進します。
• リゾチームとラクトフェリンの抗菌効果を高めます。
• IR 細胞および抗体依存性細胞傷害を阻害します。
• 組織や外来タンパク質抗原と結合して循環から排除し、自己抗体の形成を防ぐ性質があります。

IgAは主に呼吸器の近位部でその保護作用を発揮します。気管支の遠位部では、血清から漏出によって気管支分泌物に侵入するIgGが抗菌保護において最も重要な役割を果たします。

気管支分泌物には、局所的に合成される少量の IgM も含まれています。

慢性気管支炎では、気管支分泌物中の免疫グロブリン（主にIgA）の含有量が大幅に減少し、抗感染防御が破壊され、細胞傷害性反応の発生が促進されて気管支が損傷し、慢性気管支炎が進行します。

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補体成分欠乏症

補体系は、活性化されると異物、主に感染性物質を破壊することができる 9 つの成分 (14 個のタンパク質) を含む血清タンパク質のシステムです。

補体活性化には、古典的経路と代替経路（プロペルジン）の 2 つの経路があります。

免疫複合体は、多くの場合IgM、IgG、C反応性タンパク質を含み、古典経路を介して補体活性化に関与します。免疫グロブリンA、D、Eを含む免疫複合体は、補体系を活性化しません。

古典的な補体活性化経路では、まずC1q、C1r、C1gの各成分がCaイオンの関与によって順次活性化され、C1の活性型が形成されます。この活性型はタンパク質分解活性を有します。その影響下で、C2およびC4成分から活性C3複合体（エンベロープ）が形成され、続いてその関与により、いわゆる「膜攻撃ブロック」（活性成分C5-C6-C7-C8-C9）が形成されます。このタンパク質は、電解質と水を透過する膜貫通チャネルです。微生物細胞内のコロイド浸透圧が高いため、Na ⁺と水が細胞内に侵入し始め、その結果、細胞は膨張して溶解します。

補体活性化の代替経路は、補体初期構成成分であるC1、C2、C4の関与を必要としません。細菌性多糖類、エンドトキシン、その他の因子は、この代替経路の活性化因子となり得ます。構成成分C3はC3aとC3bに分解されます。C3bはプロパージンと結合して「膜攻撃ブロック」であるC5-C9の形成を促進し、その後、古典経路による活性化と同様に、異物に対する細胞溶解が起こります。

気管支内容物中に、補体因子のほとんどは少量しか存在しませんが、その気管支保護の役割は非常に重要です。

気管支分泌物の補体系には次のような意味があります。

• 肺組織の炎症および免疫反応に関与します。
• 代替経路を介して補体を活性化することで、気管支と肺組織を感染やその他の異物から保護します。
• 微生物の貪食（走化性、貪食）のプロセスに参加する。
• 粘膜繊毛クリアランスを活性化します。
• 気管支内の粘液糖タンパク質の分泌に影響を及ぼします（成分 C3a 経由）。

補体系の生物学的効果のほとんどは、その構成成分に対する受容体の存在によって実現されます。C3a構成成分の受容体は、好中球、単球、好酸球、血小板、および肺胞マクロファージの表面に存在します。

慢性気管支炎では、補体成分の合成が阻害され、これが気管支における感染および炎症プロセスの進行に非常に重要な役割を果たします。

気管支分泌物中のリゾチーム含有量の減少

リゾチーム（ムラミダーゼ）は、気管支分泌物に含まれる殺菌物質で、単球、好中球、肺胞マクロファージ、および気管支腺の漿液細胞によって産生されます。リゾチームは肺に最も多く存在し、気管支分泌物において以下の役割を果たします。

• 気管支肺系を感染から保護します。
• 痰のレオロジー特性に影響を与えます（試験管内リゾチームは粘液の酸性糖タンパク質と相互作用してムチンを沈殿させ、痰のレオロジー特性と粘液繊毛輸送を悪化させます）。

慢性気管支炎では、リゾチームの産生と気管支分泌物および肺組織におけるその含有量が大幅に減少し、気管支における感染および炎症プロセスの進行に寄与します。

気管支分泌物中のラクトフェリン含有量の減少

ラクトフェリンは鉄含有糖タンパク質で、腺細胞によって産生され、粘膜を洗浄するほぼすべての体液に含まれています。気管支では、ラクトフェリンは気管支腺の漿液細胞によって産生されます。

ラクトフェリンには殺菌作用と静菌作用があります。慢性気管支炎では、ラクトフェリンの産生と気管支分泌物中のラクトフェリン含有量が著しく減少し、気管支肺系における感染および炎症プロセスの維持に役立ちます。

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気管支分泌物中のフィブロネクチン含有量の減少

フィブロネクチンは高分子糖タンパク質（分子量44万ダルトン）であり、不溶性の形で結合組織や一部の細胞膜表面に存在し、可溶性の形で様々な細胞外液中に存在します。フィブロネクチンは、線維芽細胞、肺胞マクロファージ、単球、内皮細胞によって産生され、血液、脳脊髄液、尿、気管支分泌物、単球、マクロファージ、線維芽細胞、血小板、肝細胞の膜上に存在します。フィブロネクチンは、コラーゲン、フィブリノーゲン、線維芽細胞に結合します。フィブロネクチンの主な役割は、細胞間相互作用への関与です。

• 単球の細胞表面への付着を促進し、炎症部位に単球を引き寄せます。
• 細菌、破壊された細胞、フィブリンの除去に参加します。
• 細菌性粒子および非細菌性粒子を貪食のために準備します。

慢性気管支炎では、気管支内容物のフィブロネクチン含有量が減少し、それが気管支における慢性炎症プロセスの進行に寄与する可能性があります。

気管支内容物中のインターフェロン含有量の違反

インターフェロンは、抗ウイルス、抗腫瘍、免疫調節作用を持つ低分子ペプチドのグループです。

インターフェロンには、アルファ、ベータ、ガンマの3種類があります。アルファインターフェロンは主に抗ウイルス作用と抗増殖作用を持ち、Bリンパ球、Oリンパ球、マクロファージによって産生されます。

ベータインターフェロンは抗ウイルス作用を特徴とし、線維芽細胞とマクロファージによって生成されます。

γインターフェロンは、Tリンパ球とNKリンパ球によって産生される、普遍的な内因性免疫調節因子です。γインターフェロンの影響下では、細胞による抗原結合、HLA抗原の発現の増強、標的細胞の溶解、免疫グロブリンの産生、マクロファージの貪食活性の増強、腫瘍細胞の増殖抑制、細菌の細胞内増殖の抑制といった作用が見られます。

慢性気管支炎の際の気管支分泌物中のインターフェロン含有量は大幅に減少し、これが気管支における感染および炎症プロセスの発症および維持に寄与します。

プロテアーゼとその阻害剤の比率違反

プロテアーゼ阻害剤には、α1-アンチトリプシンとα2-マクログロブリンが含まれます。これらは好中球、肺胞マクロファージ、そして肝臓によって産生されます。通常、気管支分泌プロテアーゼと抗プロテアーゼ阻害薬の間には一定のバランスが保たれています。

まれに、慢性非閉塞性気管支炎において、遺伝的に決定された抗プロテアーゼ活性の低下が関与している可能性があり、これがプロテアーゼによる気管支肺系の損傷に寄与します。このメカニズムは、肺気腫の発症において非常に重要な役割を果たします。

肺胞マクロファージの機能不全

肺胞マクロファージは以下の機能を果たします。

• 微生物および外来の非微生物粒子を貪食する。
• 炎症および免疫反応に関与する。
• 補体成分を分泌する。
• インターフェロンを分泌する。
• α2マクログロブリンの抗タンパク質分解活性を活性化します。
• リゾチームを生成する。
• フィブロネクチンと走化性因子を生成します。

慢性気管支炎では、気管支における感染および炎症プロセスの発症に重要な役割を果たしている肺胞マクロファージの機能が大幅に低下していることが確認されています。

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局所（気管支肺）および全身免疫系の機能不全

気管支肺系の様々な部位には、リンパ組織の塊、すなわち気管支関連リンパ組織が存在します。これはBリンパ球とTリンパ球の形成源です。気管支関連リンパ組織には、Tリンパ球（73%）、Bリンパ球（7%）、Oリンパ球（20%）、そして多くのナチュラルキラー細胞が存在します。

慢性気管支炎では、局所気管支肺系および全身のT細胞抑制因子とナチュラルキラーの機能が著しく低下する可能性があり、これが自己免疫反応の発現、抗菌・抗腫瘍防御システムの機能低下に寄与します。場合によっては、ヘルパーTリンパ球の機能低下や、防御IgAの形成阻害がみられます。上記の気管支肺免疫系の障害は、慢性気管支炎の病因論において極めて重要です。

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気管支粘膜の構造的再編成

気管支粘膜の構造的再編成は、慢性気管支炎の病因における最も重要な要因です。粘液は、気管と気管支の粘膜下層から細気管支（つまり、軟骨組織層を持つ気道）にかけての気管支腺、および気道上皮の杯細胞によって産生されます。杯細胞は、気道の口径が小さくなるにつれて減少します。慢性気管支炎における気管支粘膜の構造的再編成は、杯細胞の数と活性の顕著な増加、および気管支腺の肥大で構成されます。これは、過剰な粘液量と痰のレオロジー特性の悪化につながり、粘液うっ滞の発症に寄与します。

古典的な病因の三主徴の発達と炎症性メディエーターおよびサイトカインの放出

慢性気管支炎の発症における必須要因は、粘液産生の増加（過分泌）、気管支粘液の質的変化（粘性が増し、濃くなる - 過分泌）、および粘液うっ滞（粘液うっ滞）からなる古典的な発症の三徴の発達です。

粘液の過剰分泌（hypercrinia）は分泌細胞の活性化と関連しており、その結果、分泌細胞の大きさ（肥大）と数（過形成）が増加することがあります。分泌細胞の活性化は、以下の原因によって引き起こされます。

• 副交感神経（コリン作動性）、交感神経（アルファまたはベータアドレナリン作動性）、または非アドレナリン非コリン作動性神経系の活動の増加。
• 炎症性メディエーター（ヒスタミン、アラキドン酸誘導体、サイトカイン）の放出。

ヒスタミンは主に肥満細胞から放出されます。肥満細胞は、分泌腺付近の粘膜下層と杯細胞付近の基底膜に多く存在します。ヒスタミンの影響下では、分泌細胞のH1受容体とH2受容体が興奮します。H1受容体の刺激は粘液糖タンパク質の分泌を増加させます。H2受容体の刺激は、呼吸器官の内腔へのナトリウムと塩素の流入を増加させ、これに伴って水分の流入も増加し、結果として分泌量が増加します。

アラキドン酸誘導体であるプロスタグランジン（PgA2、PgD2、PgF2a）、ロイコトリエン（LTC4、LTD4）は、粘液分泌を刺激し、粘液中の糖タンパク質含有量を増加させます。アラキドン酸誘導体の中で、ロイコトリエンは最も強力な分泌刺激剤です。

サイトカインの中でも、腫瘍壊死因子は気管支腺の分泌を刺激する効果があることが立証されています。

これらの炎症性メディエーターが放出される理由は以下のとおりです。

• 炎症反応は、炎症エフェクター細胞（肥満細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球）の上皮下組織への流入を促進し、活性化すると、ヒスタミン、アラキドン酸誘導体、血小板活性化因子、腫瘍壊死因子などの炎症メディエーターを放出します。
• 上皮細胞自体は外部の影響に反応して炎症性メディエーターを放出する能力がある。
• 血漿の滲出により炎症性エフェクター細胞の流入が増加します。

慢性気管支炎の発症において非常に重要なのは、好中球によるタンパク質分解酵素（好中球エラスターゼなど）の過剰産生です。

粘液の過剰量、粘液レオロジー特性の異常（過度の粘性）、繊毛上皮機能低下（繊毛機能不全）などの状況下での粘液排出は、粘液排出の急激な低下、さらには細気管支の閉塞につながります。気管支の排出機能はこのように著しく低下し、局所気管支肺防御システムの抑制を背景に、気管支感染症の発生条件が整えられ、微生物の増殖速度が排泄速度を超え始めます。その後、病因の三徴（過分泌、排泄障害、粘液うっ滞）の存在と局所防御システムのさらなる抑制により、気管支の感染症は持続的に発生し、気管支構造に損傷を与えます。それは気管支壁の深層に浸透し、全気管支炎、気管支周囲炎を発症させ、続いて変形性気管支炎および気管支拡張症を形成します。

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病理形態学

慢性気管支炎では、気管支腺の肥大および過形成、ならびに杯細胞数の増加が認められます。繊毛細胞の減少および上皮の扁平上皮化生が認められます。気管支腺の肥大、血管拡張、粘膜および粘膜下層の浮腫、細胞浸潤、および硬化領域により、気管支壁の厚さは1.5～2倍に増加します。慢性気管支炎の増悪時には、好中球、リンパ球、および形質細胞の浸潤が認められます。

慢性閉塞性気管支炎では、最も顕著な閉塞の兆候は小気管支と細気管支に見られ、顕著な炎症性浮腫による閉塞と狭窄、細胞増殖と線維化、瘢痕性変化が見られ、遠位閉塞を伴う細気管支拡張症の形成が起こる可能性があります。