女性と男性のインスリン抵抗性

インスリン抵抗性症候群は、体内の細胞がインスリンの作用に抵抗する状態であり、ブドウ糖の取り込みと同化に障害が生じます。多くの患者では、栄養不良、すなわち炭水化物の過剰摂取とそれに伴う過剰なインスリン分泌が原因で発症します。

「インスリン抵抗性症候群」という用語は約30年前に医学に導入されました。これは、高血圧、糖尿病、内臓肥満、高トリグリセリド血症などの代謝障害を複合的に引き起こす要因を指します。類似の用語に「メタボリックシンドローム」があります。[ 1 ]

インスリン抵抗性指数：年齢別の基準

インスリン抵抗性の有無を評価する最も正確な方法は、正常血糖高インスリン血症クレンプ試験を行うことです。この試験は指標として認められており、健常者と糖尿病患者の両方に使用できます。この方法の欠点は、複雑で費用がかかるため、あまり使用されていません。静脈内および経口ブドウ糖負荷試験の短縮版を使用することもできます。

インスリン抵抗性を検出する最も一般的な方法は、空腹時の血糖値とインスリン値の測定です。正常な血糖値に対して高インスリン値は、多くの場合インスリン抵抗性の存在を示唆します。さらに、この状態を判定するために様々な指標が用いられます。これらは空腹時と食後の血糖値とインスリン値の比率として算出されます。特にHOMA指数が重要です。HOMAが高いほどインスリン感受性は低下し、インスリン抵抗性も高くなります。HOMA指数は以下の式で算出されます。

HOMA = (グルコース値（mmol/リットル）- インスリン値（µME/mL）): 22,5

HOMA指数の基準値は2.7を超えてはなりません。この数値は男女で同じであり、18歳以上の患者では年齢に依存しません。青年期では、HOMA指数はわずかに上昇しますが、これは生理的な加齢に伴うインスリン抵抗性によるものです。

次のように定義される caro インデックスを定義することもできます。

カロ = グルコース（mmol/リットル） ׃ インスリン（μME/mL）

この指数は正常範囲では0.33未満であってはなりません。0.33より低い場合は、インスリン抵抗性の存在を示唆します。[ 2 ]

疫学

最も認識されている世界的な健康問題の一つは肥満であり、近年多くの国で蔓延しています。2000年以降、世界保健機関（WHO）は肥満を非感染性疾患の1つに位置付けています。2015年の統計によると、過体重の人の数は1985年以降2倍以上に増加しています。

専門家は、10年後にはヨーロッパ諸国の人口の男性の70％以上、女性の60％以上が太りすぎになると予測している。

肥満とインスリン抵抗性の発症との関連性については、これまでに繰り返し証拠が示されています。科学者たちは研究を通じて、標準体重から38%の逸脱は、インスリンに対する組織の感受性を40%低下させることを実証しました。

ほぼすべての研究で、インスリン抵抗性は女性に多く見られることが確認されています。社会的地位も影響しています。

遺伝的素因を持つ患者の場合、この疾患の発症は肥満（特に内臓肥満）の進行を背景にして起こることが多いです。

世界人口における病的耐性の有病率は少なくとも10～15%です。耐糖能異常のある人ではこの数値はさらに高く、45～60%、糖尿病患者では約80%に達します。

原因 インスリン抵抗性

今日、糖尿病と肥満は世界的な問題となっています。これらの病態は、小児と成人で同程度に発症します。食事による炭水化物の大量摂取を背景に、過剰な脂肪蓄積によりインスリン抵抗性と代償性高インスリン血症が発現し、これが2型糖尿病発症の基本的な前提条件となります。

さらに、インスリン抵抗性は、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、妊娠糖尿病などの病態の発症の主な要素の一つでもある。[ 3 ]

インスリンというホルモンに対する組織の感受性の喪失は、ストレス要因に対する生体の生理学的反応である場合もあります。[ 4 ] しかし、多くの場合、それは生理学的反応ではなく、病理学的反応です。この場合の「犯人」は、外的要因と内的要因の両方である可能性があります。遺伝的素因、脂肪組織の非臨床的炎症過程の発現、甲状腺ホルモン、ビタミンD、アディポカインの不均衡なども考えられます。[ 5 ]

危険因子

インスリン抵抗性では、特に筋肉、脂肪組織、肝臓において、インスリンの作用に対する組織の感受性が低下します。その結果、グリコーゲン産生が減少し、グリコーゲン分解と糖新生が活性化されます。

進化の過程で、満腹と断食の周期が規則的に繰り返される時代に、インスリン抵抗性は身体の適応反応として現れました。今日では、ほぼ健康な人の3人に1人がこの症状を呈しています。この病態は、高カロリー食品や精製食品の過剰摂取によって引き起こされ、運動不足の生活習慣によってさらに悪化します。[ 6 ]

組織のインスリン感受性は多くの要因によって変化します。

• 性的発達および妊娠期間（ホルモンの急増）
• 更年期と身体の自然な老化の期間。
• 睡眠の質;
• 身体活動の程度。

しかし、インスリン抵抗性のほとんどはさまざまな病気が原因です。

主にインスリン抵抗性の存在によって発症する2型糖尿病に加え、専門家はこの疾患に関連する他の病態も特定しています。内分泌疾患には、女性のクロイツフェルトヤコブ病（CJD）、男性の勃起不全、甲状腺中毒症と甲状腺機能低下症、褐色細胞腫と先端巨大症、クッシング病、そして非代償性1型糖尿病などがあります。

内分泌以外の病態としては、高血圧、虚血性心疾患および心不全、敗血症および腎不全、肝硬変および肝腫瘍、関節リウマチおよび痛風、火傷を含む様々な外傷が挙げられる。[ 7 ]

追加のリスク要因:

• 遺伝的素因;
• 肥満;
• 膵臓（膵炎、腫瘍）およびその他の内分泌腺の病気。
• ウイルス性疾患（水痘、風疹、耳下腺炎、インフルエンザなど）
• 重度の神経ストレス、精神的および感情的な過度の緊張。
• 高齢。

病因

インスリン抵抗性の発生は、インスリンインパルス輸送における受容体および受容体後経路に依存します。このインパルスの伝達とそれに対する反応は、生化学的プロセスの複雑な組み合わせであり、その各段階が阻害される可能性があります。

• インスリン受容体のチロシンキナーゼ作用の変異および阻害が起こる可能性があります。
• ホスホイノシチド 3 キナーゼの活性が低下し、上方制御が阻害される可能性があります。
• インスリン感受性組織の細胞膜への GLUT4 トランスポーターの組み込みが阻害される可能性があります。

インスリン抵抗性の発現パターンは組織によって異なります。インスリン受容体数の減少は主に脂肪細胞で認められますが、心筋細胞ではそれほど顕著ではありません。インスリン受容体チロシンキナーゼ活性は心筋細胞と脂肪組織の両方で検出されます。細胞内グルコーストランスポーターの細胞膜への移行障害は、脂肪細胞でより顕著に現れます。

インスリン抵抗性の発生において、筋肉、肝臓、脂肪構造の感受性の変化が特に重要な役割を果たします。筋肉組織は、トリグリセリドと遊離脂肪酸代謝を増加させることで反応し、その結果、筋肉細胞におけるグルコースの輸送と吸収が阻害されます。トリグリセリドは遊離脂肪酸に基づいて生成されるため、高トリグリセリド血症が発生します。トリグリセリドは非ホルモン性のインスリン拮抗薬であるため、トリグリセリドの増加はインスリン抵抗性を悪化させます。上記のプロセスの結果、GLUT4グルコーストランスポーターの機能と量が低下します。[ 8 ]

肝組織のインスリン抵抗性は、インスリンが糖新生を抑制できないことに関連しており、肝細胞によるブドウ糖産生の増加につながります。遊離脂肪酸の過剰により、ブドウ糖の輸送とリン酸化が阻害され、糖新生が活性化されます。これらの反応は、インスリン感受性の低下に寄与します。

インスリン抵抗性では、肝臓におけるリポタンパク質リパーゼとトリグリセリドリパーゼの活性が変化し、低密度リポタンパク質の産生と放出が増加し、その排泄プロセスが阻害されます。低密度リポタンパク質の濃度が上昇する一方で、血中遊離脂肪酸含有量の増加に伴い、ランゲルハンス島に脂質が蓄積し、β細胞に対する脂肪毒性作用が生じ、β細胞の機能状態が乱れます。

脂肪組織におけるインスリン抵抗性は、インスリンの抗脂肪活性の低下として現れ、遊離脂肪酸とグリセロールの蓄積を伴います。[ 9 ]

脂肪組織における炎症プロセスは、病態の形成において極めて重要な役割を果たします。肥満患者では、脂肪細胞の肥大、細胞浸潤、線維化が起こり、微小循環プロセスが変化し、アディポカインの産生が阻害されます。C反応性タンパク質、白血球、フィブリノーゲンといった非特異的な炎症性シグナル伝達細胞の血中濃度が上昇します。脂肪組織は、炎症反応を誘発するサイトカインや免疫複合体を産生します。細胞内グルコーストランスポーターの発現が阻害され、グルコースの利用が阻害されます。[ 10 ]

もう一つの病態メカニズムとしては、レプチン、レジスチン、アディポネクチンなどのアディポサイトカインの不適切な放出が考えられます。高レプチン血症の影響も否定できません。レプチン、脂肪細胞、膵臓構造の間には関連があり、インスリン感受性が低下した際にインスリン産生を活性化することが知られています。

インスリン抵抗性の発生には、甲状腺ホルモンの欠乏が関与しており、これは肝組織のインスリン感受性の変化によるものです。この場合、インスリンは糖新生過程を阻害しません。甲状腺機能が不十分な患者の血中遊離脂肪酸濃度は、更なる影響を与えます。[ 11 ]

その他の考えられる病因:

• ビタミンD欠乏症[ 12 ]
• 炭水化物耐性の崩壊;
• メタボリックシンドロームの発症;
• 2型糖尿病の発症。

インスリン抵抗性と卵巣

多くの医師によると、多嚢胞性卵巣症候群とインスリン抵抗性は複数の病因的プロセスによって関連しています。多嚢胞性卵巣症候群は、月経周期の遅延、無排卵の長期化、アンドロゲン過剰症、卵巣の構造的および寸法的変化を伴う、多因子性の異質な病態です。

インスリン抵抗性は、高アンドロゲン血症の形成に特別な役割を果たします。多嚢胞性卵巣と診断された女性におけるこの現象の頻度は、40～55%以上と推定されています。高インスリン血症はシトクロムP450c17の活性化を促進し、Tec細胞と卵巣間質によるアンドロゲン産生を促進し、エストロゲンと黄体形成ホルモンの産生を促進します。インスリンレベルの上昇を背景に、性ホルモンと結合するグロブリンの形成が減少します。これは、遊離生理活性テストステロンの含有量の増加を伴います。さらに、顆粒膜の黄体形成ホルモンに対する細胞感受性が高まり、小さな卵胞の黄体化が誘発されます。胞状卵胞の成長が停止し、閉鎖が起こります。

インスリンレベルの安定化と同時に、卵巣内のアンドロゲンの濃度が低下し、排卵月周期が回復することが分かりました。

多嚢胞性卵巣症候群の女性では、正常な生殖機能を持つ女性に比べて、炭水化物代謝障害がはるかに多く見られます。18歳から45歳までの2型糖尿病患者は、糖尿病のない女性に比べて、多嚢胞性卵巣症候群を発症する可能性が1.5倍以上高くなります。妊娠中、多嚢胞性卵巣症候群とインスリン抵抗性を有する女性は、妊娠糖尿病を発症するリスクが著しく高まります。

インスリン抵抗性と糖尿病

糖尿病は全世界にとって緊急の医療問題であり、発症率が常に増加していること、発症率が高く合併症のリスクが高いこと、治療計画が困難であることなどが関連しています。2型糖尿病の形成の基本的な発症メカニズムには、インスリン抵抗性が直接的に含まれています。その発生原因は異なる場合がありますが、常に遺伝的要因と後天的要因という2つの要素が関係しています。たとえば、最初の血統でインスリン抵抗性のリスクが増加するケースは数多くあります。もう1つの重要な誘因は肥満であり、これがさらに進行すると病状を悪化させます。[ 13 ]したがって、糖尿病の最も一般的で初期の合併症の1つは糖尿病性神経障害であり、その重症度はインスリン指標、インスリン抵抗性の程度、および内皮機能障害に依存します。

インスリン抵抗性は、2型糖尿病患者の代謝および心血管障害の発症に影響を及ぼし、心筋の構造と機能、血圧指標に影響を及ぼし、結果として心血管リスクの複合的な増加につながる。[ 14 ]

インスリン抵抗性と乳頭腫

専門家は、インスリン抵抗性、つまり糖尿病前症の間接的な警告サインをいくつか指摘しています。その一つが、首、脇の下、股間、胸部に現れる乳頭腫やイボです。乳頭腫自体は無害ですが、突然、そして継続的に現れる場合は、糖尿病の兆候である高インスリン血症など、健康上の問題があることを示しています。

乳頭腫は、皮膚表面から突出する小さな腫瘍です。継続的な摩擦や日光にさらされない限り、良性腫瘍です。

インスリン抵抗性の場合、乳頭腫の出現は通常、他の皮膚症状を背景に発生します。

• 明らかな理由なく皮膚がかゆくなる。
• 創傷治癒の遅延;
• 黒い斑点の出現（多くの場合、自然な皮膚のしわの領域に発生します）。
• 赤みがかったまたは黄色がかった斑点が現れます。

放置すると、皮膚が変化し、荒れ、張りが低下し、フケやかゆみが生じ、髪が艶を失います。このような場合は、医師の診察を受け、必要な診断を受ける必要があります。

代謝性インスリン抵抗性

代謝性インスリン抵抗性の主な要因の一つは、血圧の上昇、すなわち高血圧です。これは最も一般的な血管疾患です。統計によると、定期的に高血圧を経験する患者の約30～45%は、インスリン抵抗性または耐糖能異常を併発しています。インスリン抵抗性は組織の炎症を引き起こし、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン機構を活性化させ、交感神経系を過剰に活性化させます。インスリン抵抗性と血中インスリン含有量の増加を背景に、内皮細胞の反応は減弱し、一酸化窒素活性の低下、プロスタサイクリンの生成低下、血管収縮薬の産生増加を伴います。

思春期におけるメタボリックシンドロームの発症は、思春期を背景に内分泌機構と神経機構の間に新たな機能的つながりが形成されることに起因します。性ホルモン、成長ホルモン、コルチゾールのレベルが上昇します。このような状況では、インスリン抵抗性は生理的性質を持ち、一時的なものです。ごく一部のケースでは、内分泌および神経栄養プロセスの変換と代謝の不十分な適応が調節機構の不全につながり、肥満の発症とそれに続く合併症を伴います。初期段階では、視床下部系および網様体の活動亢進、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピンの産生増加がみられる場合があります。症状がさらに悪化すると、視床下部-下垂体機構の機能が完全に破壊され、下垂体-視床下部-末梢内分泌系間靭帯の働きが阻害されます。

症状 インスリン抵抗性

インスリン抵抗性の兆候として最も一般的ですが、必ずしも主な兆候ではありません。腹部脂肪の増加は、主に腹部と「側腹部」に脂肪が蓄積する症状です。最も危険なのは、内臓脂肪型肥満です。内臓脂肪型肥満では、脂肪組織が臓器の周囲に蓄積し、臓器の正常な機能を阻害します。[ 15 ]

腹部の脂肪は、他の病状の発症にも寄与します。例えば、

• アテローム性動脈硬化症;
• 悪性腫瘍を含む腫瘍。
• 高血圧;
• 関節病変;
• 血栓症;
• 女性の卵巣疾患。

インスリン抵抗性には多くの病理学的反応とプロセスが含まれるため、医学ではこれらを代謝症候群と呼ばれる症候群として統合しています。この症候群は、以下の症状から構成されます。

• 腹部肥満の形成;
• 140/90 mmHgを超える血圧の持続的な上昇。
• インスリン抵抗性そのもの;
• コレステロール代謝の障害、「悪玉」コレステロールの増加と「善玉」コレステロールの減少。

メタボリックシンドロームが進行すると、心臓発作や脳卒中などの合併症を併発することもあります。こうした合併症を予防するためには、体重を正常化し、血圧と血糖値、そして血中コレステロール値を定期的にモニタリングする必要があります。[ 16 ]

最初の外部兆候

発症初期段階では、インスリン抵抗性は何ら症状を呈しません。健康状態は実質的に悪化せず、外見上の兆候も見られません。最初の症状はやや遅れて現れます。

ウエスト部分の脂肪層が増加し（男性ではウエストの容積が100〜102 cmを超え始め、女性では88〜90 cmを超えます）、徐々にいわゆる内臓肥満または腹部肥満になります。

皮膚の問題が現れます。皮膚が乾燥し、フケや剥がれがよく発生し、過剰なインスリン活動に反応してメラニン生成が増加するため、自然な折り目のある部分（脇の下、首、胸の下、股間など）や頻繁な摩擦（肘など）に黒ずみが現れることがあります。

甘いものへの欲求が増し、食事の間隔を長く取ることができなくなり、「絶えず何かを噛む」必要性が生じ、たくさん食べても満腹感が失われます。

臨床検査値の変化を考慮すると、まず第一に、空腹時の血糖値とインスリン値の上昇、そして高コレステロールと尿酸値についてお話します。

過体重は、炭水化物代謝障害の主な危険因子の一つです。多くの科学的研究により、体内の脂肪蓄積に伴いインスリン抵抗性のリスクが高まることが確認されています。また、内臓脂肪（腹部肥満）の出現は、心臓や代謝に悪影響を及ぼすリスクの増加を示唆していることも否定できません。したがって、患者のリスク評価には、BMIの算出とウエスト周囲の測定の両方が不可欠です。

肥満および炭水化物代謝障害の出現は、脂肪細胞の機能不全および肥大を背景としたインスリン抵抗性の発現と密接に関連しています。悪循環が生じ、様々な病理学的および生理学的合併症を引き起こします。特に、肥満女性におけるインスリン抵抗性の主な兆候は、血圧上昇、高脂血症、動脈硬化症などです。糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、脂肪肝などの病態も、過剰体重と関連しています。[ 17 ]

標準体重の女性におけるインスリン抵抗性の兆候は、肥満の場合ほど明白ではありません。月経周期の異常（無排卵を含む）、高アンドロゲン血症、多嚢胞性卵巣症候群、そして結果として不妊症を引き起こす可能性があります。高インスリン血症は卵巣アンドロゲンの産生を活性化し、肝臓で性ホルモンと結合するグロブリンの放出を抑制します。これにより、循環器系における遊離アンドロゲンの循環が増加します。

炭水化物代謝障害の患者の多くは目に見えるほど肥満ですが、痩せた女性にインスリン抵抗性が見られることは珍しくありません。目に見えるほど痩せている人の多くは、内臓脂肪、つまり内臓の周囲に蓄積した脂肪が多いと考えられています。このような問題は目に見えることは少なく、診断検査によってのみ検出されます。適切なBMI（体格指数）であっても、これらの人は代謝障害だけでなく、糖尿病や心血管疾患を発症するリスクが著しく高いことが判明しています。特に、運動をせずに食事制限のみで体重を維持している痩せた女性に、過剰な内臓脂肪が見られることがよくあります。研究によると、十分かつ定期的な運動のみが「内臓」肥満の形成を防ぐことができます。[ 18 ]

女性におけるインスリン抵抗性の心身医学

インスリン抵抗性の原因としては、遺伝的要因、ウイルス感染症、自己免疫機構の関与が最も活発に議論されています。また、若年性糖代謝障害の安定性に対する心理社会的要因の影響に関する情報も存在します。

感情の過剰興奮と内分泌反応、そしてストレス反応との間には関連性が発見されています。恐怖や怒りの感情は副腎皮質を活性化し、その結果、アドレナリンが炭水化物代謝のプロセスを刺激します。つまり、エネルギー維持のためのブドウ糖の放出が増加します。

約 50 年前までは、感情的なストレス、恐怖、重度または長期の不安、危険感、長期の意見の不一致が、カテコールアミンの分泌増加、血糖値の上昇、および糖尿の出現に関係していると考えられていました。

障害の素因は、何らかの調節機構の限界、つまり生物が強く長期にわたるストレスを克服できないことによって強化されます。[ 19 ]

インスリン抵抗性と妊娠

多くの研究結果によると、妊婦、特に妊娠後期には生理的なインスリン抵抗性が生じることが確立されています。これは、将来の子供の活発な成長に有利なエネルギー再構築を決定するため、適応的な性質を持っています。インスリン抵抗性の蓄積は、通常、胎盤の抗絶縁ホルモンの影響とグルコーストランスポーターの活性低下に関連しています。代償性高インスリン血症の発生は、当初は正常な炭水化物代謝状態を維持するのに役立ちます。しかし、このような生理的なインスリン抵抗性は、外的および内的要因の影響下で容易に病的な状態へと変化し、インスリンを集中的に分泌するβ細胞の能力の喪失に関連しています。

インスリン抵抗性は、妊娠合併症の発生において特に重要です。最も一般的な合併症としては、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群および妊娠中毒症、血栓塞栓症、胎児低体温症、陣痛活動の低下、臨床的に骨盤狭窄などが挙げられます。

妊娠開始時のHOMAが比較的高い場合、妊娠糖尿病の発症リスクが高くなります。過体重患者におけるこのような有害事象は、しばしば不本意帝王切開につながります（リスクは約2倍に増加します）。

病的なインスリン抵抗性は、妊娠経過全般に悪影響を及ぼします。特に、妊娠第1～2期における流産の危険性、妊娠中毒症、慢性胎盤機能不全といった合併症のリスクが著しく高まります。また、新生児期には中枢神経系の病変、窒息、浮腫、低栄養といった複雑な経過を辿る可能性も示唆されます。巨大胎児の頻度が増加しています。

妊娠中の病的なインスリン抵抗性については次のように説明されています。

• 妊娠中期の HOMA-IR が 2.21 +/- 0.64 を超える場合;
• 妊娠後期では、この割合は 2.84 +/- 0.99 を超えます。

小児におけるインスリン抵抗性

インスリン抵抗性とそれに伴うメタボリックシンドロームは、2型糖尿病の前駆症状と考えられています。肥満児の人口増加に伴い、その発症率は著しく増加しています。[ 20 ]

インスリン抵抗性は、遺伝、子供の栄養の特殊性、投与された薬物、ホルモンの変化、ライフスタイルと密接に関連しています。

この障害を発症するリスクは小児期に増加します。

• 太りすぎの場合;
• 糖尿病、高血圧、動脈硬化症など、直接的な遺伝的素因がある場合、[ 21 ]
• 出生体重が4kgを超える場合。

小児におけるインスリン抵抗性の症状は、必ずしも明らかではありません。時に、持続的な疲労感、突然の空腹感や喉の渇き、視覚障害、擦り傷や切り傷の治りの遅さなどを訴えることがあります。メタボリックシンドロームの小児の多くは、消極的で、うつ傾向にあります。食事では、炭水化物（不健康なもの：甘いもの、ファーストフードなど）を優先します。小さな小児では夜尿症になることもあります。

このような病状の発症が疑われる場合は、できるだけ早く小児内分泌専門医に相談し、必要な検査を受ける必要があります。

フォーム

体内の組織のインスリンに対する感受性は、様々な要因によって決まります。これには、年齢や体重、体調や持久力、慢性疾患や悪い習慣、食事やライフスタイルなどが含まれます。[ 22 ]

インスリン抵抗性は、2型糖尿病だけでなく、代謝異常を基盤として発症する他の多くの疾患や機能状態にも見られます。内分泌学者は、この特性に基づいて病態を以下のように分類します。

• 生理学的 - エネルギーの摂取と放出が変化する特定の期間（たとえば、妊娠中または思春期、老年期、または不適切な栄養を背景として）に「オン」になる一時的な適応メカニズムです。
• 代謝性 - 代謝異常と同時に発症します - 特に、2 型糖尿病、代償不全型 1 型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、長期の飢餓、肥満、アルコール中毒の場合に発症します。
• 内分泌インスリン抵抗性 - 内分泌腺の疾患に関連し、甲状腺中毒症、甲状腺機能低下症、クッシング症候群、褐色細胞腫、先端巨大症の特徴です。
• 非内分泌病理学的 - 高血圧、慢性腎不全、肝硬変、腫瘍性悪液質、敗血症、火傷疾患などを伴います。

合併症とその結果

インスリン抵抗性の最も一般的な結果は、糖尿病と心血管疾患と考えられています。実際、インスリン抵抗性の出現は、血管拡張を引き起こすこのホルモンの機能低下と密接に関連しています。そして、動脈拡張能力の喪失は、循環器疾患、すなわち血管症の形成の初期段階です。

さらに、インスリン抵抗性は、血液凝固因子と線溶プロセスの活性に影響を与えるため、アテローム性動脈硬化症の発症に好ましい条件を作り出します。[ 23 ]

しかし、インスリン抵抗性の最も頻度の高い合併症は2型糖尿病と考えられています。これらの合併症の予後不良の原因は、高インスリン血症の代償作用の長期化とβ細胞のさらなる枯渇、インスリン産生の減少、そして持続性高血糖の発症です。[ 24 ]

診断 インスリン抵抗性

インスリン抵抗性を早期に発見することは、患者が問題の存在を疑い、適切なタイミングで医療機関を受診できるような特徴的な臨床像が欠如していることから、診断において非常に困難な作業です。ほとんどの場合、この疾患は過体重または糖尿病の検査中に発見されます。

身体の状態と治療の必要性を評価するために、医師は以下の検査を受けることを勧める場合があります。

• 一般的な血液検査 - 貧血や炎症性疾患を除外するため。
• 一般尿検査 - 糖尿病の発症に脆弱な腎機能を評価します。
• 生化学的血液検査 - 肝臓と腎臓の状態をチェックし、脂質代謝の質を判断します。

その他の可能なテストには次のものがあります:

• 空腹時血糖値（少なくとも8時間の空腹時）
• ブドウ糖負荷試験（空腹時と水で薄めたブドウ糖を摂取した後の2回静脈血を採取します）
• グリコヘモグロビン;
• インスリン、プロインスリン、Cペプチド、HOMA指数、フルクトサミン。

インスリン抵抗性を調べるにはどのような検査を受けるべきですか?

• 抑制性インスリン試験。インスリン抵抗性の評価は、β細胞応答と内因性グルコース産生を同時に抑制する長期ブドウ糖投与に基づいて行われます。平衡血糖値が7.0以上の場合、インスリン抵抗性が確定したと判断されます。
• 経口ブドウ糖負荷試験。空腹時およびブドウ糖摂取2時間後のブドウ糖、Cペプチド、インスリンを測定します。
• 静脈内ブドウ糖負荷試験。ブドウ糖とインスリンの投与中のインスリン分泌の位相性を判断するのに役立ちます。SI-4分ˉ¹SI-4指数はインスリン抵抗性を確認するために使用されます。
• インスリン抵抗性指数（HOMA IR）。この係数は血液検査後に算出されます。空腹時のインスリン値と血漿グルコース値が考慮されます。インスリン抵抗性指数が高い場合（2.7を超える場合）、疾患の存在を示します。
• カロ指数。血糖濃度指数をインスリンレベル指数で割って算出されます。この場合、インスリン抵抗性指数が低い場合（0.33未満）、疾患の存在を示します。

機器診断としては、まず腹腔超音波検査が挙げられます。この検査により、膵臓や肝臓の構造異常を特定することができます。この検査は通常、複雑な手順を踏む必要がありますが、同時に胆嚢、腎臓、脾臓の状態を評価し、関連する病変の進行を追跡することも可能です。

特にインスリン抵抗性の合併症を特定するために、他の診断手段を処方することも可能です。

• 腎血管、腕頭大動脈枝、下肢血管のスキャン。
• 心電図検査;
• ホルター心電図モニタリング;
• 毎日の血圧モニタリング。
• 眼底検査;
• 眼底検査（フォークレンズ）
• 眼圧測定、粘度測定。

差動診断

鑑別診断は、I型糖尿病、II型糖尿病、そして単一遺伝子型糖尿病と行われます。これは適切な治療法を選択するために不可欠です。さらに、正しい診断は疾患の経過予後を決定し、合併症のリスクの可能性を把握するのに役立ちます。

以下のカテゴリーの患者には鑑別診断が特に必要です。

• 太りすぎの子供と大人。
• ケトン尿症またはケトアシドーシスが検出された小児;
• 重篤な家族歴を持つ患者。

鑑別診断は、以下の病状に関連して行われます。

• 膵臓のベータ細胞に破壊的な変化が起こり、完全なインスリン欠乏を発症する I 型糖尿病。
• インスリン抵抗性またはインスリン分泌障害が優勢な2型糖尿病。
• その他の糖尿病変異（ベータ細胞の遺伝的機能障害、インスリン作用の遺伝的障害、膵臓の外分泌部の疾患、内分泌障害、薬剤誘発性糖尿病、感染性病理、免疫介在性糖尿病）を伴う場合；
• 妊娠糖尿病（妊娠中に発症する）。

処理 インスリン抵抗性

インスリン抵抗性は、人生の特定の時期には生理的に正常な状態である場合もあるため、必ずしも治療が必要というわけではありません。例えば、生理的なインスリン抵抗性は、思春期の青年や妊娠中の女性に現れます。この正常な状態は、長期間の断食に体が適応するための方法です。[ 25 ]

インスリン抵抗性という病態に関しては、常に治療が必要です。治療を行わない場合、重篤な疾患を発症するリスクが大幅に高まります。

インスリン抵抗性をどのように軽減するか？まず、体重を正常化する必要があります。脂肪層が減少することで、細胞のインスリン感受性は徐々に高まります。

減量は、定期的な運動と食生活の調整という 2 つの主な手段によって達成できます。

身体活動は定期的に行う必要があります。これには、少なくとも週3回、40～50分の有酸素運動が含まれます。水泳、軽いジョギング、ダンス、ヨガ、エアロビクスなどがおすすめです。積極的なトレーニングは筋肉の集中的な活動を促進し、筋肉組織にはインスリン受容体が多数存在し、インスリンが利用できるようになります。

インスリン抵抗性を克服するためには、単純炭水化物（砂糖、クッキー、キャンディー、ペストリーなど）を大幅に制限または排除する低カロリー食も不可欠です。可能であれば、間食は控えるか、体に良いものを選ぶようにしましょう。食事中の食物繊維の割合を増やし、植物油を増やして動物性脂肪を減らすことが推奨されます。

多くの患者は、インスリン抵抗性があると体重を減らすのが非常に難しいと感じています。このような状況で、食事療法と十分な運動をしても期待通りの結果が得られない場合、医師は薬物療法を処方します。多くの場合、メトホルミンの服用が含まれます。メトホルミンは、組織のインスリン感受性を高め、グルコース（特に筋肉と肝臓のグリコーゲン）の蓄積を減少させ、筋肉組織によるグルコースの吸収を促進し、腸管吸収を阻害する薬剤です。メトホルミンは、副作用のリスクが高く、禁忌事項が多数あるため、処方箋に基づいて主治医の監督下でのみ服用してください。この薬剤の単独使用は固く禁じられています。

医薬品

すでに述べたように、インスリン抵抗性の病態的治療には、まず第一に、体重と栄養状態の改善、悪い習慣の回避、身体活動の増加、つまり健康的なライフスタイルの実現を目的とした非薬物療法が含まれます。体重の正常化と内臓脂肪の減少は、インスリンに対する組織の感受性の最適化と内因性リスク因子の排除に関連しています。研究によると、代謝障害のある人では、体重が正常化するにつれて、強力な血管収縮薬であるエンドセリン-1の濃度が大幅に低下しました。同時に、炎症誘発マーカーのレベルも低下しました。体重が10%以上減少した患者では、心血管疾患の発症における因子の影響が大幅に減少しました。

非薬物療法による効果が期待できない場合（そしてそれらの代わりにならない場合でも）、薬物療法が処方されます。多くの場合、このような治療にはチアゾリジン系薬剤とビグアナイド系薬剤の使用が含まれます。

ビグアナイド系薬剤の主要かつ最も人気のあるメトホルミンは、肝組織のインスリン感受性を正常化します。これは、肝臓におけるグリコーゲン分解および糖新生の反応を減少させることで明らかになります。筋肉組織および脂肪組織に関しては、やや小さな効果が観察されています。科学的研究の結果によると、メトホルミンを服用していた患者は、心臓発作および脳卒中のリスクが大幅に減少し、死亡率は40％以上減少しました。病気の10年予後も改善され、体重の正常化、インスリン抵抗性の減少、血漿トリグリセリドの減少、血圧の安定化が認められました。メトホルミンを含む一般的な薬剤の1つはグルコフェージュです。初期投与量は通常、1日2〜3回、食事と一緒に500〜850 mgです。この薬剤の最大推奨投与量は1日3000 mgであり、3回に分けて服用します。

もう一つの薬剤群はチアゾリジンジオン系薬剤であり、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって活性化されるγ受容体の合成リガンドです。これらの受容体は主に筋肉と脂肪組織の細胞核に局在し、心筋、肝臓、腎臓組織にも存在します。チアゾリジンジオンは、糖・脂肪代謝の調節に関わる遺伝子転写を変化させることができます。グリタゾンは、筋肉と脂肪組織におけるインスリン抵抗性の低下においてメトホルミンよりも優れています。

メタボリックシンドロームの患者には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の処方がより適切です。インスリン抵抗性を効果的に低下させるだけでなく、これらの薬剤は降圧作用と抗動脈硬化作用を有し、プリン脂質代謝を阻害せず、心臓保護作用と腎保護作用も有します。

アンジオテンシンII受容体を阻害する薬剤は、同様の血行動態および代謝特性を有し、交感神経活動を抑制します。インスリン抵抗性の低下に加え、炭水化物・脂肪代謝およびプリン代謝も改善します。

これまでに、イミダゾリン受容体作動薬の代表であるモキソニジンの有効性が実証されています。この薬剤は受容体に作用し、交感神経系の活動を安定化させ、レニン-アンジオテンシン系の活動を阻害します。その結果、脂肪の加水分解と遊離脂肪酸のレベルが低下し、骨格筋のインスリン抵抗性線維の数が減少し、グルコースの輸送と代謝が促進されます。これらのプロセスの結果、インスリン感受性が高まり、トリグリセリドが減少し、高密度リポタンパク質含量が増加します。

医師が処方する可能性のある他の薬剤は表に示されています。

クロム活性	砂糖依存を軽減し、甘いものへの絶え間ない渇望を解消し、低炭水化物食への耐性を高める薬です。クロムアクティブは、インスリン抵抗性および2型糖尿病の補助療法として推奨されます。標準服用量：1日1錠、食事と一緒に服用してください。治療期間は2～3ヶ月です。
ベルベリン	植物アルカロイドで、2型糖尿病、高脂血症、その他の代謝障害に効果があります。ベルベリンは、通常1回1カプセルを1日3回まで水と一緒に服用してください。治療期間は2～4週間です。
イノシトール	正常な細胞膜機能をサポートし、インスリン活性と炭水化物代謝を調節するモノビタミンです。成人患者様は1日1カプセルまたは隔日で服用してください。
栄養補助食品	その他の栄養補助食品としては、次の製品が推奨されます。 ディアベテックスバランス（ビテラ） ビジャイサールフォルテ（ヘラプラント） サッカロノルム・ドッペルヘルツがアクティブです。 グルコケア（予防） アルファベット糖尿病。

インスリン抵抗性における食事

炭水化物は体の主なエネルギー源です。長年にわたり、人々は消化が早く、多くのエネルギーを供給する炭水化物食品をますます多く摂取してきました。その結果、膵臓はより多くのインスリンを分泌するようになり、ブドウ糖が細胞内に取り込まれ、栄養とエネルギーを供給できるようになりました。過剰なブドウ糖は脂肪組織や肝臓（グリコーゲン）に蓄積されます。

インスリンは、脂肪構造へのブドウ糖の進入を活性化し、トリグリセリドと脂肪酸の生成に関与し、脂肪の分解を阻害するため、脂肪を「蓄える」ホルモン剤と言えます。

血流中のインスリンが過剰になると、体重を正常化することはほぼ不可能です。しかし、食生活を適切に変えることで、この問題は解決できます。頻繁な間食は避けるべきです。なぜなら、たとえ少量であっても、毎食ごとにインスリンが分泌されるからです。そして、間食によってインスリンの高レベルが維持されてしまいます。これを避けるため、栄養士は1日3食、食事間隔は平均4時間以上空けることを推奨しています。減量の質とインスリン抵抗性の改善は、この間隔に直接左右されるからです。

普段の食生活の原則のほとんどを変える必要があります。摂取する食品のグリセミック指数を考慮することが重要です。グリセミック指数とは、摂取後の血糖値の上昇度合いを示す指標です。

グリセミック指数は次のようになります。

• 低（55未満）
• 中（56～69）
• 高い（70以上）。

低・中程度の食品は食事に残しても構いませんが、高濃度の食品はメニューから明確に除外してください。まず、砂糖、あらゆるお菓子、ペストリー、白パン、ファストフード、スナック菓子、甘いソーダやパック入りジュースは除外してください。魚、白身肉、卵、野菜、ハーブ、ベリー類、でんぷん質の少ない果物、根菜はメニューに残してください。

インスリン抵抗性を軽減する食品

インスリン抵抗性における食事摂取量は、次のような製品を追加して増やすことが望ましいです。

• リンゴとナシ。
• ナス;
• エンドウ豆とグリーンピース。
• 豆類（アスパラガス豆を含む）
• アプリコットと桃。
• キャベツ（白キャベツ、赤キャベツ、ブロッコリー、芽キャベツ、カリフラワー）
• ビート、ニンジン;
• 3％ミルク;
• キュウリとトマト。
• レンズ豆;
• ベリー類（ブラックベリー、ラズベリー、カラント、マルベリー）
• 種子、ナッツ類（カボチャの種、ゴマ、ヒマワリの種、松の実、クルミ、ピーナッツ、ピスタチオ）
• 小麦ふすま。

魚介類（カキ、カニ、海の魚、海藻、エビ）をメニューに加えることは、患者の健康に良い影響を与えます。

適度に、そば、オートミール、パール、大麦を摂取することができます。

インターバルファスティング

食事療法と食習慣は、インスリン抵抗性に直接影響を与える非常に重要な要素です。減量を希望する人々の間で非常に人気のある食事療法の一つが、インターバル・ファスティングです。これは、食事と断食を交互に行う特別な食事システムで、実質的に食事制限はありません（単純炭水化物のみを除外）。

この養生法の本質は、進化の過程で人類が数時間連続して食事を摂らないことを余儀なくされ、それが標準体重の維持、身体の持久力と適応力の向上に貢献したという考えに基づいています。インスリン抵抗性は、時間や量の制限なく高カロリーの食事を摂り、あまり運動しないことによって引き起こされることが多く、その結果、血糖値とインスリン値が上昇し、肥満やその他の合併症が発症する可能性があることに留意する必要があります。

インターバル断食は、次の 3 つの基本的なバリエーションのいずれかに従います。

1. 1 日あたり 16 ～ 18 時間の絶食 / 6 ～ 8 時間の食事が許容されると想定します。
2. 12 時間の絶食 / 12 時間の食物摂取を想定。
3. 14 時間の絶食 / 10 時間の食事が許可されていると想定します。

インスリン抵抗性を改善するために、24時間から72時間といった長期間の断食を行う患者もいます。しかし、栄養士はこのような食事療法は健康に危険を及ぼす可能性があるため、広く実施されることを強く推奨していません。

一般的に、短時間の断食は、インスリン抵抗性のある人のインスリン値と血糖値に良い影響を与えます。ただし、このダイエット方法は、事前に医師に相談した上で開始する必要があります。

インスリン抵抗性のためのビタミン

研究によると、ビタミン_B7（ビオチン）は体内の糖代謝に直接影響を与えることが示されています。ビオチンには、炭水化物を摂取した後の血糖値を下げる作用があります。また、糖負荷に対するインスリン反応を最適化し、インスリン抵抗性を低下させます。

現在、ビオチンの使用については活発に研究が進められています。しかし、このビタミンが透析患者や糖尿病患者において糖代謝を著しく活性化することは、すでに確実に知られています。

ビオチンは多くの食品に含まれていますが、特にレバー、卵黄、種子やナッツ、乳製品、アボカドなどに多く含まれています。しかし、このビタミンは水溶性であるため、体内に蓄積されず、食品や医師が処方するサプリメントで摂取する必要があります。

一部の栄養士は、ビタミンEサプリメントであるトコフェロールの補給が必要であると示唆しています。トコフェロールはインスリン受容体の数を大幅に減少させ、インスリン抵抗性を低下させ、体内でのブドウ糖の利用を改善するという情報があります。専門家は、ビタミンE欠乏症が代謝に悪影響を及ぼし、インスリン抵抗性を悪化させる可能性があることを示す十分な証拠を有しています。

インスリン抵抗性における炭水化物

炭水化物は、体が定期的に十分な量を必要とする三大栄養素の代表的なものの一つです。他の三大栄養素には、よく知られている脂質とタンパク質があります。炭水化物は主に体にエネルギーを供給し、1gあたり4kcalのエネルギーを放出します。体内で炭水化物はブドウ糖に分解され、ブドウ糖は筋肉と脳の基本的なエネルギー源となります。

特に炭水化物が豊富な食品はどれですか？

• 焼き菓子とパスタ;
• 乳製品;
• あめ;
• 穀物、種子、ナッツ類
• 果物、野菜。

炭水化物は、食物繊維、デンプン、糖に代表されます。最初の2つは複合炭水化物ですが、糖は単純炭水化物であり、特に分解・消化が容易です。そのため、糖は血糖値をほぼ瞬時に上昇させ、インスリン抵抗性に非常に悪影響を及ぼします。

複合炭水化物はゆっくりと分解されるため、血糖指数は徐々に上昇し、脂肪が蓄積される可能性は減ります。

複合炭水化物は次のような食品に含まれています。

• 穀物;
• 果物と野菜（リンゴ、ベリー類、ニンジン、キャベツなど）
• 豆類。

インスリン抵抗性の患者に対して専門家は次のようにアドバイスしています。

• 砂糖を完全に断つ。
• 白小麦粉とそれから作られた焼き菓子を全粒穀物の類似品に置き換えます。
• 食事に植物由来の食品を加えましょう。
• 毎日、野菜を第一のコースとして食べましょう。できれば豆やレンズ豆と一緒に食べましょう。

お菓子、ペストリー、袋入りジュース、クッキー、甘いソーダなどは完全にやめた方が良いでしょう。

最も有用な炭水化物は食物繊維です。食物繊維は心臓に有益な効果をもたらし、血糖値を安定させるのに役立ちます。水溶性食物繊維は小腸を通過する際に胆汁酸と結合し、再吸収を阻害します。コレステロールは肝臓で胆汁酸のさらなる生成に利用されます（使われなかったコレステロールは血流中に残り、そのレベルが上昇すると心血管疾患のリスクが著しく高まることが知られています）。1日10gの食物繊維を摂取すると、「悪玉」コレステロールの指標が7%減少します。

インスリン抵抗性におけるアルコール

多くの研究結果から、少量のアルコール摂取でもインスリン抵抗性の進行を悪化させ、ケトアシドーシスや血管障害の発症に寄与することが示されています。慢性アルコール依存症の患者では、多くの場合、顕著な代謝障害、肝機能障害、膵臓機能障害が認められます。アルコール乱用を背景として、合併症のリスクは著しく高まります。

初期段階では、定期的なアルコール摂取によりインスリン産生が増加し、低血糖状態が発生します。全身的なアルコール中毒は、膵臓の分泌機能の抑制につながります。

高血糖はアルコール離脱の第一段階で見られ、低血糖は第二段階と第三段階で見られます。

炭水化物代謝障害は、空腹時血糖値の低下、基礎高血糖として現れることが多く、多くの患者では耐糖能が劇的に低下します。

肝臓が影響を受けると、インスリンの分解が阻害され、低血糖が観察されます。膵臓が主に影響を受けると、インスリンの産生は減少しますが、分解は正常のままで、高血糖が起こります。

アルコールの乱用は、異常タンパク血症の悪化や糖化指数の増加に寄与し、結膜の微小循環プロセスを阻害し、腎機能を損ないます。

アメリカ糖尿病協会の専門家は、インスリン抵抗性のある人に対して次のような推奨事項を出しています。

• 女性は1日1杯以上、男性は2杯以上アルコールを摂取しないでください（1杯はエタノール10gに相当します）。
• 空腹時や血糖値が異常な場合は飲まないでください。
• 全部を一気に飲まないでください。
• 同時に、十分な量の飲料水を飲むことも重要です。
• ウォッカ、ビール、シャンパンの代わりに、ナチュラルな辛口またはセミドライのワインを選ぶ方が良いでしょう。
• ビールを飲むのをやめられない場合は、最も軽くて軽い種類を選ぶべきです。

糖尿病を発症するリスクが高い場合は、アルコールを完全に断つ方が良いでしょう。

防止

これを防ぐには、まず体重を正常化し、毎日運動することが重要です。運動中は、筋肉が平常状態の約20倍のブドウ糖を吸収します。最も効果的な運動は、水泳、サイクリング、激しいウォーキングです。ただし、運動は必ずしもスポーツである必要はありません。活発な散歩、アパートの徹底的な掃除、エレベーターのない上層階への移動などでも構いません。

もう一つの必要な予防策は、適切な栄養摂取です。食事では動物性脂肪や甘いものの摂取量を減らし、アルコール飲料の摂取は避けるべきです。ソーセージ、半製品、工業製品に含まれる脂肪や炭水化物にも危険が潜んでいます。毎日の献立に取り入れるべき主な料理は、茹で野菜、生野菜、焼き野菜、根菜、豆類、ナッツ類です。魚介類、シリアル、緑黄色野菜も非常に有益です。食事には、植物性タンパク質を含む十分な量のタンパク質を含める必要があります。シナモンの成分は、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、そして心血管疾患および関連疾患の兆候や症状の緩和と予防に重要な役割を果たすことが証明されています。[ 26 ]

メニューから消化しやすい炭水化物を除外すると、砂糖、キャンディー、ケーキ、アイスクリーム、練乳、甘いソーダ、ジャム、クッキーなどになります。これらの製品はすべて、インスリン抵抗性の発生に大きく寄与します。

予測

インスリン抵抗性は、食事療法と運動療法を含むタイムリーで包括的なアプローチで修正できます。

医師と栄養士の指示をすべて守れば、予後は良好といえます。治療中だけでなく、治療終了後も、食事による炭水化物（特に純糖や甘いもの）の摂取量をコントロールすることが重要です。消極的な生活習慣を避け、定期的に運動し、過剰な体重増加を防ぐことが重要です。既にある程度の肥満がある場合は、体重を正常化するためにあらゆる努力を払う必要があります。

さらに、治療が成功した後でも、血糖値、インスリン値、コレステロール値を定期的に検査してインスリン抵抗性を監視する必要があります。