全身性リポジストロフィーの原因と病因

全身性リポジストロフィー症候群の原因は不明です。様々な要因（感染症、頭蓋脳外傷、手術、妊娠・出産、様々なストレス状況）が発症の引き金となる可能性があります。原因を特定できない症例もあります。全身性リポジストロフィー症候群には、先天性と後天性の症例が知られています。この疾患は主に女性に発症し、ほとんどの場合40歳未満で発症します。

ほとんどの研究者は、全身性リポジストロフィー症候群の起源に関する「中枢」説を支持しています。この説は、1963年から1972年にかけてLH Louisらが行った一連の科学的研究の結果によって説得力のある裏付けを得ています。著者らは、全身性リポジストロフィー症候群の患者の尿からタンパク質物質を単離しました。この物質を実験動物に系統的に投与すると、この疾患の臨床像が発現し、ヒトに単回投与すると、高トリグリセリド血症、高血糖、高インスリン血症が発現しました。著者らによると、この物質は顕著な脂肪動員作用を有し、下垂体由来であるとされています。単離・精製された物質は等電点電気泳動法を用いて解析されました。その結果、この物質は既知の下垂体ホルモンのいずれとも同一ではないものの、このグループのタンパク質ホルモンと類似した物理化学的性質を有することが判明しました。その後数年間にわたる研究により、糖尿病患者の尿、イヌとヒツジの下垂体、そして最終的には健常者の下垂体前葉に同じ物質が含まれていることが確認されました。残念ながら、健常者、糖尿病患者、そして全身性リポジストロフィー症候群の患者における当該ペプチドの定量分析は行われていないため、現時点では体内の過剰量が全身性リポジストロフィー症候群の発症につながると断言することはできません。また、このペプチドのアミノ酸配列も未だ研究されていません。当研究所でYu. M. Keda氏と共同で実施した研究では、全身性リポジストロフィー症候群の患者の血漿では脂肪分解活性が実際に上昇していることが示されており、これはこれらの患者の血液中に脂肪移動特性を持つ因子が存在することを示唆しています。

全身性リポジストロフィー症候群において、成長ホルモン分泌が増加するという仮説が立てられています。しかし、ほとんどの研究者は、患者の血漿中のSTH含有量が正常であることを発見しています。実験内分泌学研究所で実施された、全身性リポジストロフィー症候群患者の下垂体成長ホルモン貯蔵量の研究では、検査を受けた女性のいずれにおいても正常値からの逸脱は認められませんでした。したがって、STH分泌の量的な違反は、全身性リポジストロフィー症候群の病因には関与していないと考えています。同時に、変化した生物学的特性を持つ成長ホルモン分泌の問題、およびSTH代謝の違反の問題は未解決のままです。顕著な脂肪動員活性を有するが、成長刺激効果を全く持たないヒト成長ホルモン分子の断片の存在が知られています。

注目すべきは、臨床治療におけるαプロテアーゼ阻害剤の使用が全身性リポジストロフィーの主な症状を引き起こす可能性があるという、最近得られたデータである。例えば、Sugg A.らは、これらの薬剤をエイズ患者に使用すると、リポジストロフィー、高インスリン血症、および糖代謝障害が発現し、全身性リポジストロフィーの典型的な臨床像を呈することを示した。これらの症状の発現メカニズムは未だ解明されていない。

多くの研究者は、全身性リポジストロフィーの発生機序として「末梢」説を支持しています。彼らの見解では、皮下脂肪の沈着がみられない原因は、酵素の欠陥、すなわち脂肪細胞上のトリグリセリド受容体の先天的欠損と関連している可能性があり、また他の原因も考えられます。これらの2つの説は互いに排他的ではないようです。全身性リポジストロフィーの症候群はおそらく異質性です。なぜなら、脂肪細胞が中性脂肪を沈着できない原因は、必ずと言っていいほど脂肪萎縮、高脂血症、そして代償性の慢性内因性高インスリン血症を引き起こし、その後、一連のホルモン反応と代謝反応が連鎖的に進行し、この疾患の臨床像を形成するからです。

全身性リポジストロフィーの病態

全身性リポジストロフィー症候群の病態については、現在ほとんど解明されていません。原因は不明ですが、体は脂肪組織に中性脂肪を蓄積する能力を失い、全身性脂肪萎縮症と重度の高脂血症を発症します。この場合、脂質はエネルギー基質として機能しなくなり、その利用が著しく低下し、肝臓と消化管が唯一の排泄経路となります。脂肪肝ジストロフィーの発症に必要な条件が整います。高インスリン血症は、脂肪細胞における中性脂肪の蓄積プロセスを回復させるために二次的に発生します。しかし、この反応は代償反応であるため、脂肪組織の機能活動を正常化することはできません。その結果、全身性リポジストロフィー症候群の主要症状であるリポジストロフィーと高脂血症は残存し、それに伴う高インスリン血症は代償メカニズムからその逆のメカニズムへと変化し、肝臓における脂質合成の促進と増加に寄与します。インスリン抵抗性が加わると症状が悪化し、インスリン抵抗性高血糖を発症します。

全身性リポジストロフィー症候群における慢性の内因性高インスリン血症は、複雑な原因を持つと考えられます。中等度の炭水化物不耐症患者を対象とした研究で示されているように、高インスリン血症は膵β細胞による過剰なインスリン産生だけでなく、このホルモンの代謝障害によっても発症します。通常、インスリンの50～70%は肝臓で分解されます。全身性リポジストロフィー症候群では、脂肪変性により肝組織の機能が低下するため、肝細胞によるインスリン抽出が減少し、末梢血中のインスリン濃度が増加します。ご存知のように、インスリン分解の一部は受容体を介したものであり、インスリン受容体は血漿中に含まれるインスリンの貯蔵庫として機能すると考えられます。したがって、全身性リポジストロフィー症候群で起こるインスリン受容体の数やインスリンに対する親和性の減少も、血中インスリン濃度の上昇に寄与している可能性があります。

我々の観察により、全身性リポジストロフィー症候群における多くの臨床徴候の発現を部分的に説明することが可能になった。すなわち、骨格筋の肥大、中等度の顎突出、内臓肥大、成人期における一部の患者における成長の再生、皮下脂肪が蓄積される可能性のある部位（我々の患者の約半数で顔面および頸部）における過剰な発達といった本疾患の特徴は、上述のように、慢性の内因性高インスリン血症の存在によって説明できる。インスリンには顕著な同化作用とある程度の成長作用がある。さらに、血中を循環する過剰なインスリンが、インスリンに類似した化学構造を持つインスリン様成長因子の特定の組織受容体に影響を及ぼす可能性があるという仮説もある。インスリンとインスリン様成長因子が互いの特定の受容体と相互作用することに関する実験データが得られている。

この点において、高インスリン血症と卵巣の機能状態、そして高インスリン血症とプロラクチン分泌との関係に関する我々の観察は興味深いものです。海外で実施された臨床研究では、卵巣多嚢胞性疾患の女性において、血中テストステロン濃度とインスリン濃度の間に直接的な関係が認められています。また、ヒトにおいてインスリンが卵巣間質および卵巣膜組織におけるアンドロゲン分泌を刺激する能力を示す実験データも存在します。

EI Adashi氏らの研究は、下垂体前葉のゴナドトロピン放出ホルモンに対する感受性におけるインスリンのモデリング役割を実証しました。同著者らは、インスリンが下垂体前葉のラクトトロフおよびゴナドトロフに直接刺激を与えることを明らかにしました。プロラクチン分泌過剰とインスリンの関係に関する臨床データも存在します。例えば、中等度の高プロラクチン血症の女性では、食後に免疫反応性インスリン値の確実な上昇が検出されました。提示されたデータは、全身性リポジストロフィー症候群における視床下部-下垂体-卵巣疾患の複雑な発生機序を示唆しています。

VG Baranovらは、全身性リポジストロフィー症候群を多嚢胞性卵巣症候群の一種とみなしている。全身性リポジストロフィー症候群と卵巣の機能状態の間には密接な関連があることから、我々はこの見解に同意できない。全身性リポジストロフィー症候群における多嚢胞性卵巣症候群は二次的なものであり、明らかに高インスリン血症によって引き起こされる。文献には、全身性リポジストロフィー症候群を含む重度のインスリン抵抗性症候群が数多く記載されており、これらはしばしば卵巣多嚢胞性疾患を伴う。全身性リポジストロフィー症候群の患者の一部にのみ高アンドロゲン性卵巣機能不全が発現するという事実は、全身性リポジストロフィー症候群が病理学的実体として独立していることを示している。 MEブロンスタインが実施した、卵巣高アンドロゲン症の手術を受けた全身性リポジストロフィー症候群患者の卵巣の形態学的研究において、これらの患者には、全身性リポジストロフィー症候群にのみ認められる特徴的な形態学的特徴を有する顕著な間質性テコマトーシスが認められた。したがって、我々は、全身性リポジストロフィー症候群をシュタイン・レーベンタール症候群の亜型とみなすのではなく、むしろ全身性リポジストロフィー症候群にみられる高アンドロゲン性卵巣機能不全を卵巣多嚢胞性疾患の特定の形態とみなすのが適切であると考える。

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全身性リポジストロフィーの病理解剖

全身性リポジストロフィー症候群患者の脂肪細胞の形態学的研究において、脂肪萎縮部位に未熟な脂肪細胞が認められました。これらの細胞を健常者に移植すると、移植された脂肪細胞は成熟し、正常に機能し始め、脂肪組織を形成しました。全身性リポジストロフィー症候群では、内分泌腺および内臓の肥大および過形成、骨格筋の真性肥大、関節軟骨、関節包、靭帯の肥厚が観察されます。

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