リウマチ性多発筋痛症

多発性筋痛症（PMR）は、首、肩、股関節の痛みとこわばりを特徴とするリウマチ性疾患です。50歳以上の成人に多くみられます。赤血球沈降速度（ESR）およびC反応性タンパク質（CRP）の上昇を伴う炎症性疾患です。多発性筋痛症（PMR）の患者では、巨細胞性動脈炎（GCA）が併存したり、発症したりすることがあります。巨細胞性動脈炎は、多発性筋痛症（PMR）と同じ疾患スペクトルの極端な症状であると考える研究者もいます。PMRの管理における課題は、適切な診断と適切な治療であり、長期にわたる経過観察が必要です。本稿では、多発性筋痛症の原因、病態生理、および症状について概説します。[ 1 ]

疫学

50歳以上の人口10万人あたりの多発性筋痛症（PMR）の年間発症率は、主に白人集団において58～96人であることが分かっています。発症率は80歳まで年齢とともに増加します。[ 2 ],[ 3 ] PMRは、主に白人集団の一部において、関節リウマチに次いで2番目に多い炎症性自己免疫性リウマチ性疾患と考えられています。多発性筋痛症は、黒人、アジア人、ヒスパニック系集団でははるかに少ないです。

原因 リウマチ性多発筋痛

多発性筋痛症の病因は十分に解明されていません。

PMRの家族集積は遺伝的素因を示唆している。[ 4 ] HLAクラスIIアレルはPMRと関連しており、その中でも最も頻繁に相関するアレルはHLA-DRB1*04であり、症例の最大67％で観察される。[ 5 ] ICAM-1、RANTES、IL-1受容体の遺伝子多型も、一部の集団におけるPMRの発症に役割を果たしていると思われる。[ 6 ]

デンマークでは、マイコプラズマ肺炎とパルボウイルスB19の流行時に、GCAとともにPMRの発生率が増加したという報告があり、病因における感染の役割の可能性を示唆しています。[ 7 ]エプスタイン・バーウイルス（EBV）も、リウマチ性多発筋痛の誘因として示唆されています。[ 8 ]しかし、他のいくつかの研究では、感染病因仮説は支持されていません。[ 9 ],[ 10 ]

PMRと憩室炎の関連性についての報告もあり、これは腸内細菌叢の変化と慢性の腸の炎症が疾患の免疫病理学において役割を果たしている可能性を示唆している。[ 11 ]

インフルエンザワクチン接種後にGCA/PMRを発症した、以前は健康だった患者の症例シリーズもあります。[ 12 ] ワクチンのアジュバントは自己免疫反応を誘発し、アジュバント誘発自己免疫/炎症症候群（ASIA）を引き起こす可能性があり、これはリウマチ性多発筋痛症に似た臨床的特徴を示すことがあります。

病因

多発性筋痛性リウマチ性疾患は免疫介在性疾患であり、炎症マーカーの上昇は最も一般的な症状の1つです。IL-6は炎症の媒介において中心的な役割を果たしていると思われます。[ 13 ]インターフェロン（IFN）は、GCA患者の側頭動脈生検で存在する可能性がありますが、PMR患者では存在しないため、動脈炎の発症に役割を果たしていることが示唆されています。[ 14 ]IgG4レベルの上昇はPMR患者で認められましたが、GCA患者ではそれほど多くありませんでした。[ 15 ]同じ研究では、IgG4レベルの上昇を示さずに多発性筋痛性リウマチ性疾患の特徴を示す患者で、GCAを患っている患者数が増加していることがわかりました。

多発性筋痛性リウマチ（PMR）患者は、健常成人と比較して循環B細胞数が少ない。循環B細胞数はESRおよびCRPと逆相関している。このB細胞分布の変化が、PMRにおけるIL-6反応に寄与している可能性がある。[ 16 ] 病態において重要な役割を果たす自己抗体は、PMRの特徴ではない。PMR患者では、Treg細胞およびTh1細胞数が減少し、Th17細胞数が増加している。[ 17 ] 末梢血単球におけるToll様受容体7および9の発現増加も、病態における自然免疫の役割を示唆している。[ 18 ]

症状 リウマチ性多発筋痛

リウマチ性多発筋痛症は、肩、首、股関節周囲に生じる左右対称の痛みとこわばりを特徴とします。痛みとこわばりは朝方に悪化し、安静時や長時間の無活動後にも悪化します。肩の可動域制限もよく見られます。患者は前腕、股関節、大腿部、背中上部と下部の痛みとこわばりを訴えることが多いです。症状は通常1日から2週間以内に急速に現れます。痛みは夜間の睡眠や、ベッドや椅子からの起床、シャワー、髪を梳かす、運転などの日常的な活動を妨げるため、生活の質に影響を及ぼします。

多発性筋痛性リウマチ性疾患に伴う痛みやこわばりは、肩関節や股関節の炎症、また上肢では肩峰下滑液包、三角筋下滑液包、転子部滑液包の炎症が原因である可能性が最も高い。[ 19 ] 患者のほぼ半数が、疲労、倦怠感、食欲不振、体重減少、微熱などの全身症状を経験している。[ 20 ] 多発性筋痛性リウマチ性疾患で高熱が持続することはまれであり、巨細胞性動脈炎の疑いがある。[ 21 ]

関節炎では末梢症状もよく見られ、患者の4分の1に発症します。手根管症候群、圧痕性浮腫を伴う遠位肢腫脹、遠位腱鞘炎などの末梢症状がみられる場合もあります。関節炎は、びらん、変形、あるいは関節リウマチの発症につながることはありません[ 22 ]。圧痕性浮腫を伴う遠位肢腫脹は、グルココルチコイドに速やかに反応します[ 23 ] 。

身体診察では、特定の構造に限局することなく、肩全体にびまん性の圧痛が認められることがよくあります。痛みは通常、肩の自動可動域を制限しますが、他動可動域は注意深く診察すれば正常である場合もあります。痛みのために首や股関節の可動域が制限されることもよくあります。首、腕、大腿部の筋肉に圧痛がみられる場合もあります。患者が非特異的な筋力低下を訴える場合でも、詳しく診察すれば筋力は通常正常です。

巨細胞性動脈炎および多発性筋痛性リウマチ

PMRとGCAは併存することが多く、PMR患者の20%は後にGCAと診断されます。生検で巨細胞性動脈炎と診断された場合、最大50%の症例で多発性筋痛症（PMR）の特徴が認められます。

典型的症状は持続するが頭蓋GCA様症状を呈さない多発性筋痛性リウマチ性患者を対象とした研究では、PET/CT検査で60.7%の患者が大血管炎陽性であった。腰部、骨盤帯の炎症性疼痛、および下肢の広範囲にわたる疼痛も、これらの患者におけるPET/CT検査陽性の予測因子であった。[ 24 ] 別の研究では、高用量のステロイド剤投与を必要とした患者や、微熱や体重減少などの非定型的な症状を呈した患者のうち、48%がPET/CT検査で大血管炎を呈していた。CRP値の上昇は大血管炎と相関することが判明した。[ 25 ]

純粋な多発性筋痛性リウマチ患者68名を無作為に抽出した研究では、側頭動脈生検の組織学的検査で炎症変化が認められたのはわずか3名（4.4％）でした。[ 26 ]

多発性筋痛性リウマチ性疾患の患者は、毎回の診察で巨細胞性動脈炎を示唆する徴候がないか評価を受けるべきです。側頭動脈の定期的な生検は推奨されません。新たな頭痛、視覚および顎の症状、側頭動脈の圧痛および脈拍消失、末梢の脈拍消失、持続する炎症マーカー、高熱、および古典的症状の難治性といった徴候は、巨細胞性動脈炎の緊急評価を促すべき危険信号です。

フォーム

2012年 多発性筋痛症の予備的分類基準：欧州リウマチ連盟と米国リウマチ学会の共同研究 [30]

50歳以上の患者で、両肩に痛みがあり、C反応性タンパク質またはESR濃度が異常で、少なくとも4点（超音波なし）または5点以上（超音波あり）である患者：

• 朝のこわばりが45分以上続く（2点）。
• 股関節の痛みまたは可動域の制限（1 ポイント）。
• リウマチ因子またはシトルリン化タンパク質に対する抗体の欠如（2 点）。
• 他の併存疾患なし（1点）。
• 超音波検査が可能な場合は、少なくとも 1 つの肩に三角筋下滑液包炎、上腕二頭筋腱鞘炎、または上腕骨滑膜炎 (後部または腋窩) があり、少なくとも 1 つの股関節に滑膜炎または転子部滑液包炎がある (1 点)。
• 超音波検査が可能な場合は、両肩に三角筋下滑液包炎、上腕二頭筋腱鞘炎、または上腕骨滑膜炎がある（1 点）。

スコア4は、類似するすべての対象を多発性筋痛性リウマチと区別する感度68％、特異度78％を示した。肩の疾患を多発性筋痛性リウマチと区別する特異度は88％と高く、関節リウマチと多発性筋痛性リウマチの区別では65％と低かった。超音波検査を追加すると、スコア5となり、感度は66％、特異度は81％に上昇した。これらの基準は診断目的のためのものではない。[ 27 ]

合併症とその結果

様々な研究によると、多発性筋痛性リウマチ性疾患の患者は、心血管疾患のリスクが1.15～2.70倍に上昇することが報告されています。慢性炎症に起因する早期の動脈硬化が、早期CADの最も可能性の高い原因です。[28 ]

癌と多発性筋痛性リウマチとの関連性は完全には明らかではない。[ 29 ] リンパ形質細胞性リンパ腫のリスク増加に関する研究では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症はオッズ比2.9で多発性筋痛性リウマチと関連していた。[ 30 ]

多発性筋痛性リウマチ性関節炎の患者は、炎症性関節炎を発症するリスクが高くなります。PMR患者における小関節滑膜炎、若年性、抗CCP抗体陽性といった特徴は、炎症性関節炎の発症リスクと関連していることが分かっています。[ 31 ]

診断 リウマチ性多発筋痛

リウマチ性多発筋痛症の診断は、同様の臨床的および検査上の徴候（腫瘍病理学、関節リウマチなど）を伴う他の疾患を除外した後にのみ可能です。

実験室研究

ESRの上昇は、リウマチ性多発筋痛症の一般的な所見です。ESRが40 mmを超えると、ほとんどの著者が重篤な疾患とみなしています。[ 32 ]、[ 33 ] 40 mm/h未満のESRは患者の7～20%に認められます。ESRの低い患者は通常、発熱、体重減少、貧血などの全身症状を示す可能性が低いです。これらの患者の治療への反応、再発率、巨細胞性動脈炎を発症するリスクは、ESRの高い患者と同等です。[ 34 ]、[ 35 ] C反応性タンパク質も通常は上昇しています。ある研究では、CRPは疾患活動性のより敏感な指標であり、ESRは再発のより良い予測因子であることがわかりました。[ 36 ]

正球性貧血および血小板増多症が認められる場合があります。肝酵素、特にアルカリホスファターゼは、時に上昇することがあります。抗核抗体（ANA）、リウマトイド因子（RF）、抗シトルリン化タンパク質抗体（抗CCP AB）などの血清学的検査は陰性です。クレアチンホスホキナーゼ（CPK）は正常範囲内です。

視覚研究

• 超音波

超音波検査は、肩峰下／三角筋下滑液包炎、上腕二頭筋長頭腱鞘炎、および上腕骨滑膜炎の範囲を評価することで、診断および治療モニタリングに有用です。ある研究では、多発性筋痛症患者の3分の1において、肩峰下／三角筋下滑液包におけるパワードップラー（PD）信号が観察されました。診断時のPD信号陽性は再発率の増加と相関していましたが、PD所見の持続は再発／再燃と相関していませんでした。[ 37 ] 2012年ACR/EULAR PMR分類基準には超音波検査が含まれています。

• 磁気共鳴画像法（MRI）

MRIは、超音波検査と同様に滑液包炎、滑膜炎、腱鞘炎の診断に有用ですが、股関節および骨盤帯の所見に対する感度はより高くなります。[ 38 ] 骨盤MRIでは、両側の骨盤帯腱の胸骨周囲の増強がしばしば認められ、まれに股関節の軽度の滑膜炎も認められます。大腿直筋近位起始部の肥大は、非常に特異度が高く感度の高い所見であると考えられます。[ 39 ]

• 陽電子放出断層撮影（PET）

PETスキャンでは、リウマチ性多発筋痛症患者の肩、坐骨結節、大転子、肩甲上腕関節、胸鎖関節にFDGの集積がみられます。[ 40 ] 大血管炎の診断におけるPETの役割については、巨細胞性動脈炎の項で後述します。

差動診断

多発性筋痛症（PMR）は非特異的な症状を示し、他の多くの疾患と類似することがあります。PMRの診断を下す前に、臨床的に疑いがある場合は、他の疾患を除外する必要があります。以下に重要な違いを挙げます。[ 41 ]

• 関節リウマチ。
• 巨細胞性動脈炎。
• 抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎。
• 炎症性筋炎およびスタチン誘発性ミオパチー。
• 痛風とピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症 (CPPD)。
• 線維筋痛症。
• 変形性関節症、肩回旋腱板腱炎および腱断裂、癒着性関節包炎などの、肩の過度の使用または変性による病状。
• 変形性関節症、神経根症などの頸椎疾患。
• 甲状腺機能低下症。
• 閉塞性睡眠時無呼吸症。
• うつ。
• EBV、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルス B19 などのウイルス感染症。
• 全身性細菌感染症、化膿性関節炎。
• 癌。
• 糖尿病。

処理 リウマチ性多発筋痛

経口グルココルチコイド（GC）は確立された治療選択肢です。2015年版EULAR-ACR治療ガイドラインの要点は以下のように要約されます。[ 42 ]

• 初期治療としてプレドニゾン換算で12.5～25 mg/日。
• グルココルチコイドのレベルは徐々に減らしていく必要があります。
• 4～8 週間かけて、1 日あたりの投与量をプレドニゾン換算で 10 mg に減らします。
• 寛解が達成されたら、中止するまで 4 週間ごとに毎日の経口プレドニゾンを 1 mg ずつ減らします。
• 最低12ヶ月の治療
• 再発が起こった場合は、経口プレドニゾンを再発前の用量まで増量し、徐々に（4～8 週間かけて）再発が起こったときの用量まで減らします。
• 患者の疾患活動性、臨床検査値、有害事象を定期的にモニタリングし、投与量削減スケジュールを個別に決定します。
• 特に再発リスクが高い患者や長期治療を受けている患者、またGC関連の副作用が起こりやすいリスク因子、併存疾患、併用薬がある場合には、グルココルチコイドに加えてメトトレキサート（MTX）の早期導入を検討する。

臨床試験では、経口メトトレキサートを週7.5～10mg投与しています。この研究では、レフルノミドがステロイド節約剤として有効であり、多発性筋痛症にも使用できることが示されています。[ 43 ] 患者が様々な理由でメトトレキサートを服用できない場合、レフルノミドは代替薬となり得ます。アザチオプリンについては、リウマチ性多発性筋痛症の治療に関するデータは限られており、メトトレキサートが禁忌の症例では選択肢となる可能性があります。[ 44 ] 2015年版EULAR-ACRガイドラインでは、抗TNF薬の使用は推奨されていません。

観察シリーズおよびオープンラベル試験により、トシリズマブ（TCZ）は再発を伴うまたはGCに不十分な反応を示す多発性筋痛性リウマチ性筋痛症に有効であることが示されています。[ 45 ] オープンラベル試験では、新たに診断された多発性筋痛性リウマチ性筋痛症患者に使用した場合、GC治療なしで6か月で再発のない寛解が達成できることが示されました。[ 46 ] TCZが一部のPMR患者に日常的に利益をもたらすかどうかを評価するには、ランダム化比較試験が必要です。

長期ステロイド薬を服用している患者には、ビタミンDとカルシウムのサプリメントが一般的に推奨されます。ビスフォスフォネートによる予防は、中等度から高度の骨折リスクを持つ患者（FRAXスコアが1%を超える40歳以上の患者、股関節骨折リスクが10%、重度の骨粗鬆症性骨折リスクがそれぞれ10%の患者）に推奨される選択肢です。[ 47 ]

綿密な経過観察が推奨されます。BSRとBHPRが発行したガイドラインでは、生後1年目には0.1～3週と6週、そして3、6、9、12ヶ月目に経過観察を行うことを推奨しています（再発や有害事象があれば追加で受診）。[ 48 ] 寛解までは3ヶ月ごとに、その後は毎年6ヶ月ごとに再発の有無をモニタリングするのが妥当と思われます。再発では、ESRとCRPの上昇や症状の再発がよく見られます。再発リスクの増加は、ステロイドの初期投与量の増加、ステロイドの急速な減量、HLA-DRB1*0401、および炎症マーカーの持続的な高値と相関することが分かっています。[ 49 ]、[ 50 ]

予測

早期に診断され、適切な治療を受ければ、多発性筋痛症は良好な予後をもたらします。多発性筋痛症患者の死亡率は、一般人口と比較してそれほど高くありません。