T細胞およびB細胞複合型免疫不全症の症状

ヒトにおける重症複合免疫不全症は、1950年にスイスで初めて報告されました。生後1年以内に感染症で死亡したリンパ球減少症の乳児が数例報告されたためです。そのため、長年にわたり文献では「スイス型SCID」という表現が用いられてきました。その後、重症複合免疫不全症には、遺伝的起源や遺伝形式が異なる多くの症候群（症例の46%がX連鎖性、54%が常染色体劣性）が含まれることが明らかになりました。SCIDの全体的な発生率は新生児50,000人あたり1人です。現在、約15種類のSCIDの遺伝的起源が判明しており、免疫学的表現型の違いに基づいて、T-B+ NK+、TB- NK+、T-B+ NK-、T+B+NK-、TB-NK-の5つのグループに分類できます。

重症複合免疫不全症の主な臨床症状は、遺伝的欠陥とはほとんど無関係です。SCID患者は、生後数週間から数ヶ月で、リンパ組織形成不全、持続性下痢、吸収不良、皮膚および粘膜感染症、進行性呼吸器障害などの臨床症状が早期に現れるのが特徴です。感染症の原因物質は、細菌、ウイルス、真菌、日和見微生物（主にニューモシスチス・カリニ）です。サイトメガロウイルス感染症は間質性肺炎、肝炎の形で発生し、エンテロウイルスおよびアデノウイルスは髄膜脳炎を引き起こします。粘膜および皮膚のカンジダ症、爪真菌症は非常に一般的です。ワクチン接種後の局所的および/または全身的なBCG感染症の発症は典型的です。重度の感染症を背景に、身体的および運動的発達の遅れが観察されます。重症複合免疫不全症であっても、乳児は上記の症状全てをすぐには発現せず、特にBCGワクチン接種を受けていない場合は、2～3ヶ月間はほぼ正常に成長・発達する可能性があることを覚えておく必要があります。母体リンパ球の胎盤経由移植は、移植片対宿主病（GVHD）の症状を引き起こす可能性があり、この場合は母子間GVHDと呼ばれます。GVHDは主に、皮膚の紅斑または丘疹、および肝障害として現れます。

臨床検査では、ほとんどの場合、重度のリンパ球減少症、低ガンマグロブリン血症、およびリンパ球の増殖活性の低下が明らかになります。リンパ球数がほぼ正常範囲にある場合、母体からのリンパ球の胎盤経由の移行による可能性があります。前述のように、Tリンパ球はすべての重症複合免疫不全症において著しく減少しますが、Bリンパ球とNK細胞の数と機能は、SCIDの根底にある遺伝子欠陥に依存します。まれに、免疫グロブリン濃度が正常であっても、その特異性が不十分であるため、体液性免疫の結合が完全に無効になることがあります。以下では、様々な重症複合免疫不全症の病態におけるいくつかの特徴について考察します。

重症複合免疫不全症の様々な形態における分子遺伝学的特徴

T-B-NK-TKIN

• 網様体形成不全

網様体形成不全症は、骨髄における発達初期段階におけるリンパ球および骨髄球前駆細胞の成熟障害を特徴とする、重症複合免疫不全症の稀な一形態です。常染色体劣性遺伝が推定されていますが、本疾患の希少性のため、証明されていません。本疾患の分子遺伝学的根拠は不明です。本疾患は、重度のリンパ球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、そして患者の早期死亡につながる重篤な感染症を特徴とします。

T- B+ NK- TKIN

• X連鎖性重症複合免疫不全症

X連鎖性SCID（γ鎖欠損症）は、最も一般的な病型であり、重症複合免疫不全症全体の50%以上を占めます。この病型は、インターロイキン2、4、7、9、15の受容体の共通γ鎖（CD132）遺伝子の変異によって発症します。このγ鎖の変異により受容体が遮断され、標的細胞が対応するインターロイキンの作用に反応できなくなります。これらの患者に発症する免疫疾患は、T細胞とNK細胞の減少とB細胞数の増加を特徴とします。T細胞の制御不全により、B細胞による免疫グロブリン産生が著しく減少します。

• Jak3欠損症

JanusファミリーチロシンキナーゼJak3は、IL2、4、7、9、15の共通鎖から細胞核へ活性化シグナルを伝達するために必須である。jak3の欠損は、共通鎖の欠損と同様に、T細胞およびNK細胞の分化に深刻な障害を引き起こす。Jak3欠損患者の免疫学的異常および臨床症状は、X連鎖性SCIDのものと類似している。

• CD45欠損症

造血細胞特異的な膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼCD45は、T細胞およびB細胞の抗原受容体からのシグナル伝達に必須です。CD45遺伝子の変異はSCIDの発症につながり、T細胞数、正常B細胞数の急激な減少、および血清免疫グロブリン濃度の進行性低下を特徴とします。NKリンパ球数は減少しますが、完全に減少するわけではありません。

T- B- NK+ TKIN

• RAG1/RAG2の完全欠損

組み換え活性化遺伝子（RAG1およびRAG2）のタンパク質産物は、B細胞とT細胞の分化に必要な免疫グロブリンとT細胞受容体の形成を開始します。したがって、RAG遺伝子の変異は重症複合免疫不全症の形成につながります。この免疫不全症では、T細胞とB細胞が欠如していますが、NK細胞の数は正常です。血清中の免疫グロブリン量は急激に減少します。

• 放射線感受性SCID（アルテミス欠損症）

1998 年に、RAG1/RAG 遺伝子変異を持たず、電離放射線に非常に感受性があり、DNA 二本鎖切断修復に障害のある TB-NK+ 重症複合免疫不全症の患者が特定されました。T リンパ球と B リンパ球は、T 細胞受容体 (TCR) 分子と免疫グロブリンを使用して抗原を認識します。これらの受容体の抗原特異的領域は、V (可変)、D (多様性)、J (統合) の 3 つのセグメントで構成されます。TCR と免疫グロブリンの抗原特異的領域の多型は、体細胞再編成と V(D)J 組み換えのプロセスによって提供されます。免疫グロブリン遺伝子と TCR の組み換え中に、RAG タンパク質が二本鎖 DNA 切断を引き起こします。放射線誘発性および自然発生的な DNA 切断の修復には、いくつかのタンパク質キナーゼと、最近特定された Artemis と呼ばれる因子が必要です。Artemis は、DNA が損傷した場合の細胞周期停止に必要です。

Artemis遺伝子の変異は、Tリンパ球およびBリンパ球の欠損と染色体不安定性を特徴とする、放射線感受性の亢進を伴う常染色体劣性重症複合免疫不全症（SCID）の発症につながります。SCIDの臨床症状の特徴は、SCIDの特徴に加えて、口腔粘膜およびその他の部位におけるノモ様病変の存在です。

T- B+ NK+ TKИH

• IL-7R欠損症

T細胞およびB細胞前駆細胞は、α鎖と共通のγ鎖からなる機能的なIL-7Rを発現する。この受容体の発現はTリンパ球の成熟には重要であるが、Bリンパ球の発達には重要ではない。IL-7Rα鎖遺伝子の変異は、TB-NK+表現型と血清免疫グロブリン濃度の顕著な低下を伴うSCIDを引き起こす。

T+ B+ NK- TKIN

2001年、Gilmour KCらは、Tリンパ球絶対数が低く、B細胞数は正常で、NK細胞が完全に欠如している患者を初めて報告しました。共通Y鎖遺伝子やJAK3遺伝子に変異は認められませんでしたが、機能解析ではIL2R複合体を介したJAK3のリン酸化が阻害されていることが示されました。その後のフローサイトメトリー解析では、IL15受容体β鎖（IL15Rβ）の発現が著しく低下していることが示されました。しかし、IL15Rβ遺伝子には変異は検出されず、IL15Rβ鎖の発現欠損の原因となる転写異常の存在が示唆されました。

• プリン代謝酵素欠損症

プリン代謝を触媒する2つの酵素、アデノシンデアミナーゼ（ADA）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）の欠損は、複合免疫不全の発症と関連しています。これらの酵素の欠損により、細胞毒性物質であるデオキシアデノシンとデオキシグアノシンが蓄積し、リンパ球細胞において部分的にリン酸化され、対応するデオキシヌクレオシド三リン酸に変換されます。これらの物質の毒性は、特に急速に分裂する細胞において顕著であり、DNA合成の阻害、アポトーシスの誘導、メチル化の阻害などを引き起こします。これらの病態はいずれも、遺伝子上の変異の局在と、その結果として対応する酵素の機能が低下する程度に応じて、臨床症状が多様です。

• アデノシンデアミナーゼ欠損症（ADA）

アデノシンデアミナーゼ欠損症は、SCIDの最も初期に同定された病態の一つです。アデノシンデアミナーゼ遺伝子は20ql3.llに位置しています。ADA遺伝子には50以上の変異が知られています。遺伝的に決定された残存アデノシンデアミナーゼ活性と代謝および臨床表現型との間には関連があります。ADAは様々な組織で発現しており、特に未熟な胸腺細胞とBリンパ球で高い発現を示し、細胞が成熟するにつれてADAの発現は低下します。アデノシンデアミナーゼ欠損症では、デオキシアデノシン三リン酸とS-アデノシルホモシステインが細胞内に蓄積します。これらの代謝物は、TTリンパ球とBリンパ球の増殖を阻害します。

アデノシンデアミナーゼ欠損症の患者の多くは、幼少期からSCIDのすべての特徴を呈します。これらの患者は通常、リンパ球数が最も少なく、症状が最も早期かつ重篤な状態を示します。これらの患者は、母体リンパ球の移植を示さない傾向があります。プリン代謝障害は、免疫学的異常に加えて、骨格障害を引き起こす可能性があります。そのため、X線検査では、肋軟骨関節の肥大（くる病のような）、肋骨端の拡張、骨盤異形成が明らかになります。患者には、眼振、感覚性難聴、痙性障害、精神運動発達障害（感染症とは無関係）などの神経学的変化も報告されています。アデノシンデアミナーゼ欠損症の一般的な兆候はトランスアミナーゼ値の上昇であり、これはおそらく中毒性肝炎の存在を示唆しています。

近年、ADA 欠乏症の「発症が遅い」変異体が報告され、健康な人でも部分的な酵素欠乏症が認められるようになりました。

ADA欠損症の重症患者の治療は、他のSCIDの治療と実質的に変わりません。しかし、実験的な方法として、PEG-ADA酵素を15～30 mg/kg/週の用量で筋肉内投与する補充療法があります。欠損の改善には長期にわたる継続的な治療が必要です。Tリンパ球の数と機能は通常、6～12週間の治療で改善しますが、長期治療（10年）後でも、ほとんどの患者でリンパ球減少症と細胞分裂促進反応の低下が持続します。

• プリンヌクレオチドホスホリラーゼ（PNP）欠損症

PNP遺伝子は14ql3に位置しています。ADAとは異なり、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性はTリンパ球の成熟とともに増加します。PNP欠損により、デオキシグアノシン三リン酸が細胞内に蓄積し、Tリンパ球の増殖が阻害されます。

アデノシンデアミナーゼ欠損症と同様に、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症の患者のほとんどは乳児期にSCIDの臨床症状を呈しますが、発症が遅い症例も報告されています。PNP欠損症に伴う症候群は、尿酸血症および尿尿症です。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症の患者は、自己免疫症状（溶血性貧血、血小板減少症、好中球減少症、全身性エリテマトーデス）および神経症状（麻痺、不全麻痺、運動失調、振戦、精神遅滞）を呈することがよくあります。患者は癌になりやすい傾向があります。臨床検査では、Tリンパ球の急激な減少が見られ、Bリンパ球の数は概して正常です。Bリンパ球調節異常の症状には、免疫グロブリン値の上昇、免疫グロブリン血症、自己抗体の存在などがあります。

• MHC II欠損症

裸リンパ球症候群は、主要組織適合抗原複合体（MHC II）のクラスII分子が細胞表面に発現しないことで発症する先天性免疫不全症です。この疾患では、MHC IIを制御する遺伝子の欠陥により、CD4+細胞の分化と活性化に必要な分子が発現せず、胸腺でのT細胞の選択が阻害され、重度の免疫不全が発生します。損傷した遺伝子は、MHC IIの発現を制御する4つの非常に特異的な転写因子（RFXANK、RFX5、RFXAP、およびCITA）をコードしています。最初の3つは、すべてのMHC IIプロモーターを制御する三量体DNA結合複合体であるRFX（制御因子X）のサブユニットです。CIITA（クラスIIトランス活性化因子）は、MHC IIの発現を制御する非DNA結合性コアクチベーターです。

この疾患はSCIDに典型的な臨床症状を呈しますが、症状はSCIDよりも軽度です。そのため、移植を受けていないこの疾患の患者9名を対象とした調査では、平均余命は7年でした。

臨床検査では、CD4陽性リンパ球が著しく減少していることが明らかになり、CD8陽性リンパ球の数は概ね正常です。一部の患者では、MHC II分子だけでなくMHC I分子の発現も欠如しています。一般的に、T細胞応答の顕著な欠乏が認められ、免疫グロブリン産生も大幅に減少しています。

• TAP欠乏症

TAP（輸送体関連タンパク質）は、抗原ペプチドを小胞体へ輸送し、クラスI MHC分子に結合させるのに必要です。TAPサブユニット1および2（TAP1およびTAP2）の欠陥が特定されています。TAP欠損症患者の特徴的な臨床検査所見は、クラスI MHCの発現の欠如、正常に近い免疫グロブリン値（一部の患者で選択的IgM欠損が認められる）、および多糖抗原に対する抗体反応の欠如です。多くの患者でCD8 Tリンパ球数が正常または徐々に減少していましたが、他のリンパ球サブポピュレーションは通常正常でした。この型のCINは、呼吸器粘膜の細菌感染に対する感受性の高さと関連しており、肉芽腫性の皮膚病変が特徴です。ウイルス感染および細胞内病原体による感染はまれです。一部の患者では、無症候性の経過や免疫不全の臨床症状の発症が遅れることが報告されています。

• CD25欠損症

IL-2受容体α鎖遺伝子（IL2Rct）{CD25)の変異は、末梢T細胞の数の減少と増殖障害、およびB細胞の正常な発達を伴うCINの発症につながります。胸腺細胞の分化は損なわれていませんが、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25の正常な発現にもかかわらず、皮質胸腺細胞はCD1を発現しません。患者はウイルス感染（CMVなど）に対する感受性が高まり、幼い頃から細菌および真菌感染を繰り返し、慢性下痢に苦しんでいます。患者はまた、ALPSに類似したリンパ増殖症を呈します。これは胸腺におけるアポトーシスの調節障害に基づいており、さまざまな組織で自己反応性クローンの増殖につながると考えられています。

• SVZおよびCD3eの欠損

T細胞の抗原認識受容体複合体は、T細胞受容体（TCR）自体とCD3分子で構成されています。TCRには2種類あり、それぞれ2つのペプチド鎖（abとyv）で構成されています。TCRの主な機能は、主要組織適合遺伝子複合体の産物に関連する抗原ペプチドに結合することであり、CD3は細胞に抗原シグナルを伝達することです。CD3には4～5種類の分子が含まれます。CD3複合体のすべての鎖（y、v、e、b、t）は膜貫通タンパク質です。y、v、またはb鎖の遺伝子の変異は、TCR発現の低い成熟T細胞の数の減少につながります。e鎖遺伝子の変異は、CD4-CD8レベルでの胸腺細胞分化の違反につながります。ヒトにおいて、CD3欠損症はCD8+Tリンパ球およびCD4+CD45RA+の減少を引き起こし、CD4+CD45R0+、B細胞およびNK細胞、そして血清免疫グロブリン濃度は正常です。CD3y欠損症およびCD3e欠損症の臨床表現型は、同じ家族内であっても、顕著な症状から比較的軽度の経過まで多岐にわたります。

• ZAP70欠損症

ZAP70/Sykファミリーのタンパク質チロシンキナーゼは、抗原認識受容体からのシグナル伝達において重要な役割を果たし、正常なTリンパ球の発達に不可欠です。ZAP70は、抗Tリンパ球の分化に不可欠です。ZAP70欠損は、CD8+細胞の選択的欠損をもたらします。循環血中のCD4+細胞数は正常ですが、IL-2産生および増殖活性の欠如という形で、顕著な機能障害が認められます。血清中の免疫グロブリン濃度は低下します。