うつ病 - 治療

うつ病治療アルゴリズム

うつ病患者の治療にはいくつかのアプローチがあります。考慮すべき要素としては、既往歴における大うつ病エピソードの有無、現在のエピソードの重症度、家族や友人からの患者へのサポートの程度、併存する精神疾患や身体疾患、自殺念慮の有無などが挙げられます。

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うつ病の治療を始める

効果的な治療の鍵は、大うつ病エピソードを正確に診断し、類似の症状を呈する可能性のある他の疾患、特に双極性障害を除外することです。評価尺度を用いて初期状態を定量化することは有用です。評価尺度には、患者が記入する質問票であるベックうつ病評価尺度、キャロルうつ病評価尺度、ツング自己評価うつ病尺度、そして医師が患者の状態を評価するために用いる臨床評価尺度であるハミルトンうつ病評価尺度、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度などがあります。これらの尺度を用いることで、治療効果を定量的に評価し、治療の最終目標である完全な安らぎの状態を判断するのに役立ちます。

こちらもご覧ください：抗うつ薬について知っておくべき8つのこと

うつ病の治療は薬物療法が中心ですが、心理療法と組み合わせることもできます。抗うつ薬は重症または中等度のうつ病に適応されます。現在、非常に安全で使いやすい薬剤が数多く存在します。治療は新世代の薬剤から始めることが推奨され、MAO阻害薬とTCAは第一選択薬が効果を発揮しない場合に備えて残しておくべきです。

特定の薬剤を処方する前に、診断を確認し、うつ病の身体的または神経学的原因の可能性を除外し、患者本人、家族、または近しい人々と診断および治療の選択肢について話し合う必要があります。情動障害のある患者は全員、自殺念慮の有無について検査を受ける必要があります。そのためには、例えば、「状況が悪化し、自殺したり自傷行為をしたいと思ったりしたことはありますか？」と患者に尋ねることができます。再検査の頻度は、うつ病エピソードの重症度と治療の効果によって異なります。

抗うつ薬の選択には以下の要因が影響します。

1. 患者本人または近親者における過去の治療の有効性について。何らかの薬剤または薬剤群が効果を示した場合は、それらの薬剤を用いて治療を開始する必要があります。維持療法の実施は、過去のエピソードの回数と重症度に応じて決定する必要があります。
2. 薬剤の安全性。現代の抗うつ薬は、過剰摂取の場合も含め、TCAやMAO阻害剤よりもはるかに安全ですが、抗うつ薬を選択する際には、薬物相互作用の可能性や、副作用のリスクを高める可能性のある併存疾患の存在を考慮する必要があります。
3. 副作用の範囲。新世代の医薬品のほとんどは、リスクと有効性の比率が最も良好です。患者に起こりうる副作用と利用可能な治療選択肢について伝えることが重要です。
4. コンプライアンス。新世代の抗うつ薬は、ほとんどが1日2回まで、多くは1日1回服用します。使いやすさと良好な忍容性により、現代の抗うつ薬による治療のコンプライアンスは、従来の抗うつ薬に比べて大幅に高くなっています。
5. 薬剤費。治療費は高額に思えるかもしれませんが（用量に応じて月額60～90米ドル）、それでも、ジェネリックTCA（TCAは安価ですが、副作用が発生する可能性が高くなります）を使用する場合、治療を行わない場合や患者の服薬コンプライアンスが低い場合に避けられないコストよりも低いものです。
6. 血中薬物濃度モニタリングの可能性と必要性。これは一部の旧世代TCAにのみ適用されます。新世代抗うつ薬の血漿中薬物濃度は未だ確立されていないためです。
7. 作用機序。抗うつ薬の薬理作用は、最初の薬剤を選択する際だけでなく、最初の薬剤が効果がない場合に次に使用する薬剤を選択する際にも考慮することが重要です。

多くの患者、特に不安障害を併発している患者や高齢者においては、添付文書に記載されている推奨用量よりも低い用量から治療を開始することで、薬剤の忍容性を改善できます。セロトニン再取り込み阻害薬の治療開始時の忍容性は、食事と一緒に服用することで改善されます。

治療を開始する際には、いわゆる「スターター」パッケージを利用するのが便利です。これはサンプルであり、無料で配布されます。これにより、患者は耐えられない副作用のために適切ではない可能性のある薬を購入する必要がなくなります。薬の効果が部分的にしか現れない場合、重篤な副作用がなければ、治療域の上限まで用量を増やすことができます。

原則として、外来治療では、ほとんどの場合、薬の有効性を評価するには4～6週間の治療で十分です。抗うつ薬に対する個々の患者の反応は大きく異なり、残念ながら、効果が速いか遅いかを事前に判断することは不可能です。科学者たちは、大うつ病治療薬の登録研究の結果のメタ分析を実施し、患者が最初の週に治療に反応しなかった場合、治療の6週目に改善する確率はどの程度かを調べました（6週間は抗うつ薬の臨床試験における標準的な治療期間です）。この研究グループでは、5週目に改善が見られなかった場合、6週目に改善する確率は、プラセボを服用した対照群よりも高くないことが示されました。

他の研究者も同様の結果を得ています。重症うつ病におけるフルオキセチンのオープンラベル試験では、治療開始2週目、4週目、6週目の反応から、治療開始8週目以降の改善度を予測できるかどうかを検証しました。

抗うつ薬が 6 ～ 8 週間以内に効果がない場合には、次の戦略が望ましいです。

1. 以前のものとは異なる薬理学的特性を持つ別の抗うつ薬（MAO 阻害剤ではないもの）を試してください。
2. 元の抗うつ薬にリチウムまたは甲状腺ホルモンを追加します。
3. 2番目の抗うつ薬を追加します。

他のガイドラインでも同様の推奨事項が示されており、効果がない場合には治療法の変更が必要であるとされています。APAの推奨によると、治療が成功しない場合は、薬理学的特性の異なる別の抗うつ薬への切り替え、または元の抗うつ薬に2つ目の抗うつ薬を追加することが推奨されています。治療を強化するか薬剤を変更するかの決定は、患者の特性、以前の治療の有効性、そして医師の経験に基づいて行われます。

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うつ病の治療期間

大うつ病の初回エピソード後、抗うつ薬による治療は通常6～12ヶ月間継続し、その後、4～12週間以上かけて徐々に薬を減量します（薬剤の種類と投与量によって異なります）。継続期間中は、治療開始時に有効であった用量を使用します。大うつ病のエピソードが3回以上、または重度のエピソードが2回発生した場合は、長期維持療法が適応となり、有効な量の抗うつ薬を処方します。

効果が見られない場合、まず治療が適切であることを確認することが重要です。診断を再検討し、併存疾患（不安障害、薬物乱用）、未診断の双極性障害、あるいは全身疾患（身体疾患または神経疾患）の可能性に特に注意する必要があります。高齢患者が初めて大うつ病エピソードを発症した場合、感情症状の根本原因となっている可能性のある身体疾患や医原性疾患（例：薬物療法の合併症）を慎重に除外することが特に重要です。治療の無効は、患者のコンプライアンス不良、処方された治療計画の遵守の失敗、あるいは薬剤の不適切な使用（低用量または治療期間の短さ）によっても説明できる場合があります。

上記で推奨されているように、最初に選択した治療法が効果がない場合、新しい治療法に置き換えるか、薬剤を追加することで効果を強化します。前者の場合、ある抗うつ薬の代わりに、同じクラスまたは別のクラスに属する別の抗うつ薬を処方するか、電気けいれん療法（ECT）を実施します。最初に処方された薬剤の効果を強化するには、作用機序の異なる薬剤を追加します。

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うつ病治療の変化

抗うつ薬を置き換える場合、最初に決定しなければならないのは、同じクラスまたはファミリーの薬を選択するかどうかです。あるTCAを別のTCAに置き換えると、10～30%の症例で成功します。TCAから複素環式抗うつ薬（通常は高用量のトラゾドンまたはブスピロン）に切り替えると、20～50%の症例で改善が見られます。TCAによる治療が成功しなかった後にMAO阻害剤を処方すると、65%の患者で改善が見られます。MAO阻害剤をセロトニン再取り込み阻害剤に置き換える場合（またはその逆）、十分なウォッシュアウト期間が必要であり、その期間は薬剤の半減期によって異なります。TCAに抵抗性のある患者に対するECT、またはTCAをSSRIに置き換えると、50～70%の症例で改善が見られます。ある SSRI を別の SSRI に置き換えることの有効性に関するプラセボ対照試験は実施されていませんが、オープン試験では 26 ～ 88% の症例で効果が得られました。

セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の服用を中止すると、特有の「セロトニン離脱症候群」が発現することがあります。この症候群は、倦怠感、胃腸障害、不安、易刺激性、そして時には腕や脚に電流が走るような感覚として現れます。この症候群は、薬を急激に服用した場合、または（不注意により）1回以上の服用を忘れた場合に発現することがあります。この症候群を発現する可能性は、半減期の長さに反比例します。そのため、半減期の長い薬（フルオキセチンなど）よりも、半減期の短い薬（パロキセチンやベンラファキシンなど）で治療した場合に、この症候群がより多く発生します。あるSSRIから別のSSRIへの切り替えは通常3～4日以内に行われますが、「セロトニン離脱症候群」の兆候が現れた場合は、よりゆっくりと行われます。 SSRI を作用機序の異なる薬剤に置き換える場合、新しい薬剤は「セロトニン離脱症候群」の発症を防ぐことはできないため、移行は常に段階的に行う必要があります。

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うつ病治療のための補助剤

治療抵抗性または効果が不十分な場合、様々な方法で治療を増強することができます。抗うつ薬の効果を高めるために、リチウム製剤、甲状腺ホルモン（T3）、ブスピロン、精神刺激薬、ピンドロールなどを追加することができます。SSRIの効果が不十分な場合は、TCAを追加します。最も研究されている補助療法は、リチウム製剤とT3製剤です。

TCA へのリチウムの追加は、症例の 40% ～ 60% で成功しています。改善は 2 ～ 42 日以内に見られる場合もありますが、ほとんどの患者では 3 ～ 4 週間以内に効果が見られます。最近実施された二重盲検プラセボ対照試験では、フルオキセチン (20 mg/日) またはロフェプラミン (70 ～ 210 mg/日) による 6 週間の治療後にハミルトンうつ病評価尺度スコアが 50% 未満に低下した 62 人の患者で、リチウム追加の有効性を評価しました。患者には、血漿リチウム濃度を 0.6 ～ 1.0 mEq/L に維持する用量のリチウムが投与されました。10 週間後、リチウムと抗うつ薬を服用した患者 29 人中 15 人 (52%) に改善が見られましたが、プラセボと抗うつ薬を服用した患者 32 人中 8 人 (25%) に改善が見られました。

高齢患者では、リチウムは若年患者に比べて術後補助療法としての効果が低いようです。Zimmerら（1991）は、4週間のノルトリプチリン療法で効果がなかった（n = 14）か、部分的にしか効果がなかった（n = 2）59歳から89歳の患者15名を対象に、リチウムの術後補助療法としての有効性を評価しました。この試験では、患者の20%で気分安定の回復が認められ、47%で部分的な改善が認められました。

リチウムを用いた補助療法の有効性を予測する因子としては、双極性障害、うつ病の軽度化、患者の若年化、リチウム投与後の迅速な改善などが挙げられます。リチウム治療に反応を示した患者は、リチウム抵抗性の患者よりもうつ病の再発エピソードを呈する可能性が低かったです。

リチウム療法は通常、1日300～600mgの用量から開始し、その後、血漿リチウム濃度を0.6～1.0mEq/Lに維持するように漸増します。徐放性リチウム製剤は副作用の可能性が低いです。双極性障害の項で後述するように、リチウムを処方する前には臨床検査が必要です。

甲状腺ホルモンの潜在能力は、TCAへの追加投与において特によく研究されてきました。しかし、SSRIおよびMAO阻害薬の効果を高める可能性もあるという報告もあります。補助療法としてのT3の有効性は、オープン試験および二重盲検対照試験で実証されています。TCAにT3を追加すると、症例の50～60%で改善が見られます。大うつ病の補助療法としてT4ではなくT3が使用されることを強調しておく必要があります。T3の方がはるかに効果的だからです。甲状腺機能低下症にT4を服用しても、うつ病治療におけるT3の使用を妨げることはありません。ある研究では、5週間抗うつ薬治療に反応しなかったうつ病患者7人中5人が、1日15～50マイクログラムのT3を追加投与された後、ハミルトンうつ病評価尺度スコアが50%以上減少しました。T3による補助療法は、一般的に忍容性に優れています。 T3による治療は通常、12.5～25マイクログラム/日から開始されますが、重度の不安の場合は初期用量を低くする必要があります。治療用量は25～50マイクログラム/日です。治療中は甲状腺機能をモニタリングする必要があり、T3の用量は甲状腺刺激ホルモンの分泌を抑制しないように選択する必要があります。

治療抵抗性患者に対する補助療法として、他にも多くの薬剤が使用されています。これらのほとんどは、小規模なオープンラベル試験でのみ検証されています。

5-HT1D受容体部分作動薬であるブスピロンは、全般性不安障害の治療薬として用いられます。ある研究では、SSRI（フルボキサミンまたはフルオキセチン）による5週間の療法と、それ以前に2コース以上の抗うつ薬療法を受けたにもかかわらず効果が認められなかった大うつ病患者25名に対し、ブスピロンを補助薬として使用しました。ブスピロンを20～50mg/日の用量で治療レジメンに追加したところ、患者の32%で完全回復、36%で部分回復（臨床全般印象尺度による）が認められました。

ピンドロールは、高血圧治療に用いられるβアドレナリン受容体拮抗薬です。また、5-HT1A受容体を効果的に遮断します。研究者らは、抗うつ薬による治療に6週間反応がなかった8人の患者に、ピンドロール2.5mgを1日3回投与しました。8人のうち5人は1週間以内に急速な改善を示し、ハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）のスコアが7未満に低下しました。ただし、異なる製薬会社の薬剤は、混合物中のラセミ体の比率が異なるため、効力が異なる場合があることに注意が必要です。

補助療法として使用される他の薬剤には、精神刺激薬（メチルフェニデート、アンフェタミン、デキセドリンなど）があり、これらはSSRI、TCA、およびMAO阻害薬と併用されます。ただし、血圧上昇のリスクがあるため、精神刺激薬をMAO阻害薬に追加する場合は注意が必要です。SSRIにTCAを追加する場合は、TCAとパロキセチン、セルトラリン、またはフルオキセチンとの相互作用の可能性を考慮する必要があります。このような併用により、血中のTCA濃度が大幅に上昇する可能性があります。ブプロピオンを使用してSSRIの効果を高めるというデータもあります。双極性感情障害II型（BAD II）では、大うつ病エピソード中に正気分作動薬を追加することが効果的です。

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