細胞のエネルギーポテンシャルを高める薬

単純化された形態では、細胞（組織）のエネルギー状態は、ATP系（ATP / ADP）の有効質量の比として特徴付けることができる。本質的に、それは、基板（解糖）と酸化的リン酸化における生存率および細胞機能及びATP産生を維持するために電力消費との間の電流のバランスを反映しています。コースの最後のプレー、決定的な役割とは、使用してミトコンドリア（外側と内側の膜のイオン透過性、呼吸鎖酵素およびADPリン酸化、等のそれらの電荷整列位置と操作）閾値を超える量の酸素の正常な機能構成の保存に完全に依存しますミトコンドリア、酸化基質の供給、および生化学者によって非常に詳細に考慮される他の多くの原因から生じる。「ショック・セル」におけるエネルギー生産の仕組みにおける混乱は、それを引き起こす原因と同様に曖昧である。確かに、肺、血液酸素、全身性疾患、地域循環と微小循環の大手による呼吸困難に低酸素症の複雑な性質が果たす役割、血液循環、内毒素血症。そのため、様々な心血管および抗血栓薬の点滴治療を経由して酸素回収段階の様々なレベルでの低酸素状態の制御は、その予防と治療のための主要な方法のまま。生理活性障害の第2の最も重要な原因、主に低酸素症に次ぐ - 膜構造、特にミトコンドリアへの損傷は、上記で議論された。

細胞のエネルギー恒常性の侵害とその膜構造の損傷は、薬理学者がショックを受けて細胞を保護し、そのエネルギー代謝を正常化する手段を開発するという課題を定める。外傷とショックの「細胞レベルでの蘇生」は、不可逆的な状態を防ぐという問題を解決する方法の1つです。この方向性の発展に伴い、新しいアイデアの実施および外傷およびショックにおける生物の薬理学的保護の問題の満足のいく解決に対する期待が結びついている。酸素飢餓の影響を低減または排除することができる抗高力剤の開発は、そのような有望なアプローチの1つとなり、ショックにおける代謝「細胞の蘇生」において重要な役割を果たすことができる。

改善された細胞のエネルギー状態は、いずれかの特定の操作を実行するためにATPのコストを下げることによって達成することができる（例えば、脳虚血、ベータ - adrenolyticsまたは心筋虚血におけるカルシウム拮抗薬でバルビツール酸塩の高用量）または全体として希少酸素ミトコンドリアの使用と、セルを最適化することにより、および、最終的には高エネルギー化合物で外部から投与された細胞内ATPの資金を補充による解糖の間、ATP産生を増強し、そして。方法または細胞の他のエネルギーポテンシャルを増大させる薬剤は、4つのグループにおけるショックの予防と治療に関連して分割することができます。

1. グアチミン群の抗ヒポキサン剤（保護特性の共通性、確立されたまたは仮定された作用機序によって統一されている）。
2. 外因性の高エネルギー化合物;
3. 酸化基質、呼吸鎖の酵素および補酵素;
4. 他の薬理学的グループの調製。

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呼吸鎖の酸化、酵素および補酵素の基質

大規模なだけでなく、グリコーゲン分解に起因する生物の耐糖能の減少に伴うショックにおけるカテコールアミンの放出だけでなく、特に衝撃の初期段階では、膵臓B細胞のアルファ受容体の刺激によるインスリン含有量を減少させました。したがって、ショックおよび虚血の間の細胞における代謝の薬理学的調節は、細胞エネルギー代謝におけるその取り込みへのグルコースの改善された送達を提供するべきです。この治療アプローチの例として、エネルギー的により好ましいグルコースに脂肪酸酸化と心筋の代謝を切り替える、心筋「repolyarizuyuschego溶液」代謝（グルコース+インスリン+カリウム）に指向性効果です。この組み合わせは、心筋梗塞のショックおよび別の病因の心血管不全を治療するために首尾よく使用される。「repolyarizuyuschego溶液」の使用は、心筋梗塞の心臓は、グルコースの取り込みを刺激し、NEFAの酸化は、心筋細胞におけるカリウムpriniknoveniyuに寄与する酸化的リン酸化およびATP合成を刺激阻害します。グルコースではなくインスリンの存在下での同様の効果は、グアティミンによって発揮される。

解糖に加えて、トリカルボン酸サイクルのジカルボン部分で反応が逆転し、コハク酸塩を最終生成物として形成すると、ATPの合成が可能である。さらに、フマル酸塩からコハク酸塩への還元の間、ATPに加えて、酸化されたNADが形成されるが、アシドーシス、コハク酸塩の蓄積およびヘキソースの欠乏がこの反応を制限する。臨床でCoryiエーテル（グルコース-1-リン酸、フルクトース-1,6-二リン酸）のようなリン酸化ヘキソースを使用する試みは事実上不成功であることが判明した。

ショックにおける基質飢餓の理由の1つは、ピルビン酸がトリカルボン酸のサイクルに入る途中で一種のブロックが現れることである。したがって、細胞のエネルギーポテンシャルを増加させる方法の1つは、トリカルボン酸のサイクルの基質、および第一にはコハク酸およびフマル酸の使用であり得る。種々の形態の酸素飢餓に対するコハク酸塩の使用は、MN Kondrashovaおよび共同研究者によって理論的に十分に確立されている。（1973）。酸素飢餓では、その酸化はNAD +に関連していないので、細胞は主にコハク酸を用いる。これは、NAD依存性基質（例えば、α-ケトグルタル酸）におけるコハク酸の疑いのない利点である。コハク酸塩セルにおけるフマル酸塩への酸化反応は、それ自体、呼吸鎖への「側方侵入」であり、NAD +に対する他の基質との競合に依存しない。コハク酸塩の形成は、GABA、GHBおよびアンバーハーフアルデヒドである中間代謝産物であるロバートソンサイクルにおいても可能である。コハク酸塩形成の刺激はまた、オキシ酪酸ナトリウムの抗ヒ素効果と関連している。コハク酸塩およびフマル酸塩の抗毒血漿置換溶液を配合物中に含めることにより、出血性および熱傷ショックによる血行力学的効果および治療効果を有意に増加させることが可能になる。

呼吸鎖に沿った電子輸送のショックの破壊は、細胞の酸化還元プロセスに選択的に影響を与える薬物の使用の必要性を強く決定づける。部分的に酸素と酸化的リン酸化を回復する - ある程度、最終的な電子受容体の不足を補うため、使用が天然型電子キャリアシトクロムcまたは合成担体とelektronaktseptornymi特性をantigipoksantovと考えられ、許可されています。同時に、呼吸鎖の中間連結からの電子の「除去」および細胞質ゾル中のピリジンヌクレオチドの酸化のいくつかの目標が追求されている。高濃度の乳酸の蓄積の阻止および解糖の阻害、解糖に加えて、ATPを供給する基質リン酸化反応を追加するための条件の生成を含む。

人工酸化還元システムを形成することができる調製物は、以下の要件を満たさなければならない：

1. 最適な酸化還元電位を有する。
2. 呼吸酵素との相互作用のための立体構造的な接近可能性を有する;
3. 一重電子移動と二重電子移動の両方を行う能力を有する。

そのような特性は、いくつかのオルトベンゾキノンおよび1,4-ナフトキノンに存在する。

このように、代表的なオルト - ベンゾキノンaniloメチル - オルト - ベンゾキノン、ミトコンドリアピリジンヌクレオチドファンドおよび外因性NADおよびNADHの両方と反応することができます。この薬剤は、コエンザイムQまたはメタジアンレダクターゼからシトクロムCだけでなく、直接酸素に電子を伝達する能力を有することが判明している。グリコリップ中に形成されるNADHの過剰ミトコンドリア酸化を実施するベンゾキノンの能力は、高濃度の乳酸の蓄積および解糖の阻害を防止する。人工電子キャリアの好ましい特性は、グアチミン群の乳酸塩よりも顕著である乳酸塩の生成を阻害し、細胞のpHを上昇させる能力である。これに加えて、オルソベンゾキノンの誘導体は、ユビキノンと同様に、「シャトル機能」を実行しながら、共役点を含む呼吸鎖複合体間の機能的連結を行うことができる。

ユビキノン又はコエンザイムQは、ミトコンドリアの内膜に構造的に関連する脂溶性キノンであり、均等物がNADHデヒドロゲナーゼからだけでなく、いくつかの他のflavinzavisimyhデヒドロゲナーゼだけでなく回収採取、細胞内の収集機能を実行します。急性心筋虚血中の実験における内因性ユビキノンの使用は心筋ゾーンの梗塞サイズを縮小血清およびlakgatdegidrogenazyに血中乳酸とクレアチンキナーゼ活性を減少させました。ユビキノン虚血性心筋ストックCKとLDHおよび心筋におけるコンテンツfosfokreltinaの空乏領域に「軟化」。肝臓虚血の場合にユビキノンの正の効果が認められた。

グアチミン群の抗痘瘡

この群の調製物の抗低酸素作用のメカニズムは多価であり、分子レベルでは実際には解明されていない。多数の実験的および小規模の臨床研究では、薬物のかなり高い有効性の証拠は事実上現象論的である。この群では、ショック、心筋および脳虚血、腎臓、肝臓、子宮内胎児低酸素症において、グアチミンおよびアミルゾルの保護効果が他のものより優れている。Gutiminおよびその類縁体は、組織の酸素要求を減少させ、この減少は容易に可逆的であり、酸素の経済的使用の結果として達成され、器官の機能的活性の低下ではない。

衝撃が酸化基質の欠損及び還元ピリジンの強度を増加させることと組み合わせて、解糖生成物（主に乳酸）を蓄積することが知られているときに乳酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害する解糖を制限します。これらの条件下で、糖分解は、糖新生を動員するか、またはクレブス回路を脂肪酸の代わりにピルビン酸を酸化するように切り替えることによって、アラーカ経路に変換することができる。グアチミンおよびその類似体の使用は、基本的に、最初の薬理学的アプローチを実現することを可能にする。この群の調製物は、低酸素条件下で細胞へのグルコースの輸送を増加させ、脳、心臓、肝臓および小腸における解糖を活性化する。同時に、それらは器官中の乳酸塩の蓄積および代謝性アシドーシスの深さを減少させる。肝臓および腎臓に酸素を十分に供給する条件では、グイメム群の薬物は糖新生を刺激し、カテコールアミンおよびACTHによって誘発される脂肪分解を阻害する。

Gutimine及びその類似体は、いくつかの酵素（LDH、CPK、トランスフェラーゼ、ホスファターゼ、カテプシン）の細胞の収率を減少させる、その電位を維持しながら、生体膜安定化および浸透圧抵抗。膜構造に対するグアチミン基の抗ヒポキサントの保護効果の最も顕著な兆候の1つは、酸素飢餓におけるミトコンドリアの構造的完全性および機能的活性の保存である。グルタミンは、ミトコンドリア膜のカルシウム輸送機能の破壊を阻害し、それによってコンジュゲーションおよびリン酸化の維持を促進する。

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外因性の高エネルギー化合物

ショックおよび虚血の間の細胞の代謝過程を調節するために、ATPの非経口投与を用いる多くの試みがなされている。薬物が血管床に注入されると急速に加水分解するため、細胞のエネルギーに対する外因性ATPの重大なエネルギー寄与の計算は低い。リポソームへのATPの包含は、薬物の効果を延長させ、その抗低酸素活性を増加させた。

出血性ショックと重度の火傷、敗血症、腹膜炎、エンドトキシンショック及び虚血性肝障害における急性「エネルギーkrisiza」細胞の様々な形でATP-M5S12複合体の使用に専念した研究の数が多いです。決定的ATP-M ^ C ^ない、エネルギー恒常性及び細胞の機能を正常化する内因性ATPの合成の過程を刺激することにより、その代謝の違反をkorrigiruya、その臨床応用に関する情報（心臓、肝臓、腎臓）種々の器官の場合ショックおよび虚血ことを証明。細胞レベルでのATP-M5C12の作用機序は完全には明らかではない。M5-ATF2 MgADF〜と〜 - イオンのMg2 +、ATPおよびADPの含有量が高いことを特徴とする細胞質に主にマグネシウムとの複合体の形で存在することが知られています。〜M5ATF2 - ATPがリン酸基の供与体として関与する多くの酵素反応では、ATPの活性型は、正確にマグネシウムとの複合体です。したがって、外因性複合体ATP-M5C12は細胞に到達することができると推定することができる。

高エネルギーのリン酸塩であるホスホクレアチン（ネオトン）の別の代表例は、心筋虚血における治療目的にうまく使用される。、その蓄積に心筋虚血心筋とのホスホクレアチンの保護効果は、adeninnukleotidnogoプールおよび細胞膜の安定化を永続します。それほど顕著では明らかに阻害活性と5ヌクレオチダーゼホスファターゼで、心筋細胞およびバインド管理クレアチンリン酸後の虚血心筋におけるアデニンヌクレオチドのあまり顕著で加水分解の筋細胞膜に損傷を与えると考えられています。心筋虚血による同様の作用は、ホスホクレアチンによって引き起こされる。

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他の薬理学的グループの調製

この薬物群には、オイシブチラートナトリウムおよびピラセタムが含まれる。

ナトリウムヒドロキシ酪酸（γ-ヒドロキシ酪酸、GHB）は、顕著な抗低酸素活性を有し、低酸素に対する脳組織、心臓および網膜を含む、生体の抵抗を増加させ、そして場合重度の外傷及び血液損失耐衝撃効果を提供します。細胞の代謝に対するその影響のスペクトルは非常に広範囲である。

細胞代謝に対するGHBの調節効果は、ミトコンドリアの制御された呼吸を活性化し、リン酸化の速度を増加させることによって行われる。この場合、薬物はシトクロムオキシダーゼを活性化し、ミトコンドリア外のATPをATP加水分解から保護し、乳酸組織の蓄積を抑制することができる。GHBの抗高酸素作用のメカニズムは、酸化的代謝の刺激に限定されない。GHBとその還元生成物 - コハク酸セミアルデヒドは - 心とアンモニア、アラニンの脳組織に蓄積を防止すること、およびグルタミン酸の濃度を上昇させ、特徴的な低酸素、窒素代謝障害の発症を予防します。

ピラセタム（nootropil）はGABAの環状形態であるが、その薬理学的特性はGABA受容体への影響とは関連していない。この薬物は、脳内の酸化還元プロセスを刺激し、低酸素症に対する抵抗性を高める。実験および大脳虚血を伴う臨床において薬物を使用した経験は、プロテアーゼ阻害剤（トラジロールまたはガドックス）と組み合わせての早期適用で最良の効果が観察されることを示す。