細胞のエネルギーポテンシャルを高める薬物

細胞（組織）のエネルギー状態は、簡略化すると、ATPシステムの活性質量比、すなわちATP/ADPとして特徴付けることができます。本質的には、これは細胞の生存能力と機能を維持するためのエネルギー消費と、基質（解糖系）および酸化リン酸化中のATP産生との間の現在のバランスを反映しています。もちろん、後者は決定的な役割を果たし、ミトコンドリアの正常な機能構造（外膜と内膜のイオン透過性、それらの電荷、呼吸鎖酵素の配置と機能の秩序性、およびADPリン酸化など）の維持、ミトコンドリアの利用閾値を超える量の酸素供給、酸化基質の供給、そして生化学者によって詳細に検討されているその他の多くの要因に完全に依存しています。「ショック細胞」におけるエネルギー産生メカニズムの障害は、その原因と同様に不明瞭です。間違いなく、その主役は低酸素症です。低酸素症は複雑な性質を持ち、外呼吸、肺循環、血液の酸素運搬機能の障害、全身循環、局所循環、微小循環の障害、エンドトキセミアなどによって引き起こされます。したがって、酸素カスケードの回復段階に応じて、輸液療法、様々な心血管系薬剤、抗血栓薬を用いて低酸素症と闘うことが、その予防と治療の主な方法であり続けています。生体エネルギー障害の2番目に重要な原因は、主に低酸素症に起因する膜構造、特にミトコンドリアの損傷であり、これは既に述べたとおりです。

細胞のエネルギー恒常性の破綻と細胞膜構造の損傷は、薬理学者にとって、ショック時に細胞を保護し、エネルギー代謝を正常化するための手段の開発という課題を提起します。外傷およびショックにおける「細胞レベルでの蘇生」は、不可逆的な状態を予防するという課題を解決する方法の一つです。この分野の発展は、新たなアイデアの実現と関連しており、外傷およびショック時の身体の薬理学的保護という問題に対する満足のいく解決策への期待が高まっています。酸素欠乏の影響を軽減または除去できる薬剤である抗低酸素薬の開発は、そのような有望なアプローチの一つとなり、ショック時の代謝的な「細胞の蘇生」において重要な役割を果たす可能性があります。

細胞のエネルギー状態の改善は、特定の作業におけるATP消費量を減らす（例えば、脳虚血におけるバルビツール酸系の高用量投与、心筋虚血におけるβ遮断薬またはカルシウム拮抗薬投与）、ミトコンドリアおよび細胞全体における不足酸素の利用を最適化し、解糖系におけるATP産生を増加させる、そして最終的には、外部から導入された高エネルギー化合物で細胞内ATPプールを補充することによって達成できます。何らかの方法で細胞のエネルギーポテンシャルを高める薬剤は、ショックの予防と治療の観点から4つのグループに分けられます。

1. グチミングループの抗低酸素薬（共通の保護特性、確立または仮定された作用機序によって統合されています）
2. 外因性高エネルギー化合物;
3. 呼吸鎖の酸化基質、酵素および補酵素;
4. 他の薬理学的グループの薬物。

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呼吸鎖の酸化基質、酵素、補酵素

ショック時のカテコラミンの大量放出は耐糖能の低下を伴いますが、これはグリコーゲン分解だけでなく、特にショックの初期段階では膵臓B細胞のα受容体への刺激によるインスリンレベルの低下によっても引き起こされます。したがって、ショックおよび虚血時の細胞代謝の薬理学的制御は、細胞へのグルコースの送達を改善し、エネルギー代謝に組み込むことを可能にするはずです。このような治療アプローチの一例としては、「再分極溶液」（グルコース + インスリン + カリウム）の心筋代謝に対する標的効果があり、心筋代謝を脂肪酸酸化からエネルギー的に有利なグルコース酸化へと切り替えます。このような組み合わせは、心筋梗塞によるショックや、その他の原因による心血管不全の治療に効果的に使用されています。心筋梗塞における「再分極溶液」の使用は、心臓によるブドウ糖の吸収を刺激し、NEFAの酸化を阻害し、カリウムの心筋細胞への浸透を促進し、酸化リン酸化とATP合成を刺激します。グチミンはインスリン存在下でも同様の効果を示しますが、ブドウ糖には効果がありません。

嫌気条件下では、解糖に加えて、トリカルボン酸回路のジカルボン酸部分の反応を逆転させることでATP合成が可能となり、最終生成物としてコハク酸が生成される。この場合、フマル酸からコハク酸への還元反応中にATPに加えて酸化NADが生成されるが、アシドーシス、コハク酸の蓄積、およびヘキソースの欠乏によりこの反応は制限される。コリエステル型のリン酸化ヘキソース（グルコース-1-リン酸、フルクトース-1,6-二リン酸）を臨床で利用する試みは、実用的にはほとんど成功していないことが証明されている。

ショックにおける基質飢餓の原因の一つは、ピルビン酸がトリカルボン酸回路に入る際にある種の阻害が生じることである。したがって、細胞のエネルギーポテンシャルを高める方法の一つとして、トリカルボン酸回路の基質、主にコハク酸とフマル酸を利用することが考えられる。様々な形態の酸素飢餓におけるコハク酸の利用は、MN Kondrashovaら（1973）によって理論的に十分に裏付けられている。酸素飢餓状態において、細胞は主にコハク酸を使用する。これは、コハク酸の酸化がNAD +を伴わないためである。これは、NAD依存性基質（例えば、α-ケトグルタル酸）に対するコハク酸の紛れもない利点である。細胞内でのコハク酸からフマル酸への酸化反応は、呼吸鎖への一種の「副次的な入り口」であり、NAD +をめぐる他の基質との競合に依存しない。コハク酸の生成はロバートソン回路でも起こり、その中間代謝物はGABA、GHB、コハク酸セミアルデヒドである。オキシ酪酸ナトリウムの抗低酸素作用は、コハク酸の生成促進にも関連しています。抗ショック血漿補充液の製剤にコハク酸とフマル酸を配合することで、出血性ショックおよび熱傷性ショックにおける血行動態作用と治療効果が大幅に向上します。

ショック状態における呼吸鎖における電子伝達の阻害は、細胞内の酸化還元プロセスに選択的に作用する薬剤の使用を緊急に必要とする。天然電子伝達体シトクロムCや合成電子伝達体などの電子受容体特性を持つ抗低酸素薬の使用は、最終電子受容体である酸素の欠乏をある程度補い、酸化的リン酸化を部分的に回復させる可能性があると考えられる。この場合、特定の目標が追求される。呼吸鎖の中間鎖からの電子の「除去」と細胞質におけるピリジンヌクレオチドの酸化、高濃度乳酸の蓄積の防止と解糖の阻害、解糖に加えてATPを供給する基質リン酸化反応のための条件の創出である。

人工的な酸化還元系を形成できる製剤は、以下の要件を満たす必要があります。

1. 最適な酸化還元電位を有する。
2. 呼吸酵素と相互作用するための構造的アクセシビリティを有する。
3. 1電子移動と2電子移動の両方を実行する能力があります。

このような特性は、一部のオルトベンゾキノンや 1,4-ナフトキノンに見られます。

例えば、オルトベンゾキノンの代表であるアニロメチルオルトベンゾキノンは、ミトコンドリアのピリジンヌクレオチド基質と外因性のNADおよびNADHの両方と相互作用することができます。この薬剤は、コエンザイムQまたはメサドン還元酵素からシトクロムCだけでなく、直接酸素にも電子を伝達する能力があることが示されています。ベンゾキノンは、糖脂質生成中に形成されるNADHをミトコンドリア外で酸化する能力があり、高濃度の乳酸の蓄積とそれによる解糖阻害を防ぎます。人工電子伝達体の利点としては、乳酸産生を阻害する能力（これはガチミン系薬剤よりも顕著です）と、細胞pHを上昇させる能力が挙げられます。さらに、オルトベンゾキノン誘導体は、ユビキノンと同様に「シャトル機能」を発揮しながら、共役点を含む呼吸鎖複合体間の機能的な接続を実現することができます。

ユビキノンまたはコエンザイムQは、ミトコンドリア内膜に構造的に関連する脂溶性キノンであり、細胞内でコレクター機能を果たし、NADH脱水素酵素だけでなく、他の多くのフラビン依存性脱水素酵素からも還元当量を回収します。急性心筋虚血の実験において、内因性ユビキノンの使用は、心筋梗塞領域の縮小、血中乳酸含有量の低下、血清クレアチンキナーゼおよび乳酸脱水素酵素の活性低下をもたらしました。ユビキノンは、心筋虚血領域におけるCPKおよびLDH貯蔵量の枯渇、および心筋におけるホスホクレチン含有量の減少を「緩和」しました。ユビキノンの好効果は肝虚血においても認められました。

グチミン群の抗低酸素薬

このグループの薬剤の抗低酸素作用のメカニズムは多価であり、分子レベルでは解明されていません。多数の実験研究と少数の臨床研究において、薬剤の比較的高い有効性は現象論的に証明されています。このグループでは、ショック、心筋虚血、脳虚血、腎臓虚血、肝臓虚血、そして胎児の子宮内低酸素症に対するグチミンとアムチゾールの保護作用が他の薬剤よりもよく研究されています。グチミンとその類似体は組織の酸素需要を減少させますが、この減少は容易に可逆的であり、臓器の機能低下ではなく、酸素の効率的な使用の結果として達成されます。

ショック状態では、ご存知のとおり、解糖産物（主に乳酸）の蓄積と酸化基質の不足、そしてピリジンヌクレオチドの還元の増加が相まって、乳酸脱水素酵素の活性を阻害し、解糖の強度を制限します。このような状況下では、糖新生を促進するか、クレブス回路を脂肪酸ではなくピルビン酸の酸化に切り替えることで、解糖を乳酸経路に移行させることができます。グチミンおよびその類似体の使用は、主に最初の薬理学的アプローチの実施を可能にします。このグループの薬剤は、低酸素状態における細胞へのグルコース輸送を増加させ、脳、心臓、肝臓、小腸での解糖を活性化します。同時に、臓器における乳酸の蓄積と代謝性アシドーシスの重症度を軽減します。肝臓と腎臓に十分な酸素が供給される条件下では、グチミングループの薬剤は糖新生を刺激し、カテコールアミンとACTHによって引き起こされる脂肪分解を阻害します。

グチミンとその類似体は、生体膜を安定化させ、その電位と浸透圧抵抗を維持し、細胞からの多くの酵素（LDH、CPK、トランスフェラーゼ、ホスファターゼ、カテプシン）の放出を抑制します。グチミン群の抗低酸素薬が膜構造に及ぼす保護効果の最も重要な発現の一つは、酸素欠乏状態におけるミトコンドリアの構造的完全性と機能活性の維持です。グチミンはミトコンドリア膜のカルシウム輸送機能の阻害を防ぎ、それによって共役とリン酸化の維持を促進します。

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外因性高エネルギー化合物

ショックおよび虚血時の細胞代謝プロセスを制御するために、ATPの非経口投与を用いる試みは数多く行われてきました。しかし、薬剤が血管床に投与されると、外因性ATPは急速に加水分解されるため、細胞エネルギーへの外因性ATPの大きな寄与を期待することは現実的ではありません。ATPをリポソームに組み込むことで、薬剤の作用を持続させ、抗低酸素作用を高めることが可能になりました。

ATP-M5C12複合体を、出血性ショックや重度の火傷、敗血症や腹膜炎、エンドトキシンショック、虚血性肝障害といった様々な急性細胞「エネルギー危機」に用いる研究は数多く行われています。様々な臓器（心臓、肝臓、腎臓）のショックや虚血において、ATP-M5C12はエネルギー恒常性と細胞機能を正常化し、代謝異常を改善し、内因性ATP合成プロセスを刺激することが確実に証明されていますが、臨床応用に関する情報は存在しません。細胞レベルでのATP-M5C12の作用機序は完全には解明されていません。Mg2+イオン含有量の高い細胞質では、ATPとADPは主にマグネシウムとの複合体、すなわちM5-ATP2⁻およびMgADP⁻の形で存在することが知られています。 ATPがリン酸基供与体として関与する多くの酵素反応において、ATPの活性型はマグネシウムとの複合体、すなわちM5ATP2です。したがって、外因性のATP-M5C12複合体は細胞内に到達できると考えられます。

高エネルギーリン酸のもう一つの代表例であるクレアチンリン酸（ネオトン）は、心筋虚血の治療に効果的に用いられています。クレアチンリン酸の心筋虚血に対する保護作用は、心筋への蓄積、アデニンヌクレオチドプールの維持、そして細胞膜の安定化によるものです。クレアチンリン酸投与後に心筋細胞の筋鞘への損傷が軽減され、虚血心筋におけるアデニンヌクレオチドの加水分解も軽減されることは、5-ヌクレオチダーゼおよびホスファターゼの活性阻害と関連していると考えられています。クレアチンリン酸も心筋虚血において同様の作用を示します。

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他の薬理学的グループの薬物

ウスイ酪酸ナトリウムとピラセタムもこの薬剤グループに含める必要があります。

オキシ酪酸ナトリウム（γ-ヒドロキシ酪酸、GHB）は、顕著な抗低酸素作用を有し、脳、心臓、網膜などの組織を含む体の酸素欠乏に対する抵抗力を高め、重傷や失血時の抗ショック作用も有します。細胞代謝に対するその作用範囲は非常に広範です。

GHBの細胞代謝調節作用は、ミトコンドリア呼吸の制御を活性化し、リン酸化速度を高めることで達成されます。GHBはシトクロム酸化酵素を活性化し、ミトコンドリア外ATPプールをATPaseによる加水分解から保護し、組織における乳酸の蓄積を阻害します。GHBの抗低酸素作用のメカニズムは、酸化代謝の促進に限定されません。GHBとその還元生成物であるコハク酸セミアルデヒドは、低酸素症に特徴的な窒素代謝障害の発症を抑制し、脳および心臓組織におけるアンモニアおよびアラニンの蓄積を防ぎ、グルタミン酸濃度を高めます。

ピラセタム（ヌートロピル）はGABAの環状型ですが、その薬理学的特性はGABA受容体への作用とは関連がありません。この薬剤は脳内の酸化還元プロセスを刺激し、低酸素に対する抵抗性を高めます。脳虚血に対する実験および臨床研究におけるこの薬剤の使用経験から、プロテアーゼ阻害剤（トラシロールまたはゴドックス）との併用により早期に投与することで最良の効果が認められることが示されています。