先端巨大症および巨大症の原因と病態

この疾患の症例のほとんどは散発性ですが、家族性先端巨大症の症例も報告されています。

下垂体症候群の理論は19世紀末に早くも提唱されました。その後、主に国内の研究者が、大規模な臨床材料を用いて、この疾患の病因において下垂体が唯一の役割を担うという局所的な概念の矛盾を実証しました。間脳をはじめとする脳の部位における一次的な病理学的変化が、この疾患の発症に重要な役割を果たしていることが証明されました。

先端巨大症の特徴的な所見の一つは、成長ホルモンの分泌増加です。しかしながら、血中成長ホルモン濃度と疾患活動性の臨床症状との間に直接的な関係が必ずしも認められるわけではありません。約5～8%の症例において、血清中の成長ホルモン濃度が低い、あるいは正常であっても、患者は顕著な先端巨大症を呈します。これは、高い生物学的活性を有する特殊な成長ホルモン濃度の相対的増加、あるいはIGF濃度の単独増加のいずれかによって説明されます。

部分的先端巨大症は、骨格や臓器の個々の部分の増加を特徴とし、通常は成長ホルモンの過剰分泌とは関連がなく、先天性の局所組織過敏症です。

文献には、先端巨大症の発症に直接的または間接的に関連する幅広い病理学的および生理学的状態が記載されています。これには、精神的ストレス、頻繁な妊娠、出産、流産、更年期症候群および去勢後症候群、下垂体外脳腫瘍、脳震盪を伴う頭部外傷、特異的および非特異的な感染症による中枢神経系への影響などが含まれます。

したがって、症候群としての先端巨大症の原因は、成長ホルモン機能の刺激および下垂体細胞の過形成につながる視床下部または中枢神経系の上にある部分の一次病理、成長ホルモンまたはその活性型の自律的過剰分泌を伴う下垂体における腫瘍プロセスの一次発達、骨および関節装置の成長に直接影響を与える血中のIGFの含有量または活性の増加、末梢組織の成長ホルモンまたはIGFの作用に対する感受性の増加、成長ホルモンまたはSTH放出因子を分泌する腫瘍および肺、胃、腸、卵巣など体の他の臓器および組織における異所性腫瘍である可能性があります。

病理解剖学

先端巨大症および巨人症の主な原因は、成長ホルモン産生細胞および成長ホルモンおよびプロラクチン産生細胞の下垂体腺腫であり、その割合は症例によって異なります。成長ホルモンを産生する下垂体腺腫には、好酸性細胞腺腫（顆粒状が豊富なものおよび顆粒状が弱いもの）と好色性腺腫の2種類があります。ごくまれに、成長ホルモン産生細胞腫が腫瘍細胞腫である場合もあります。

好酸性細胞腺腫は、被包性または非被包性の良性腫瘍であり、通常は好酸性細胞から構成されますが、まれに大きな好色細胞や移行型細胞が混在することもあります。腫瘍細胞は索状または野状構造を形成し、血管に富む間質によって区切られています。光学顕微鏡レベルでは、超微細構造および免疫細胞化学的に、直径300～400nmの多数の分泌顆粒を有する成長ホルモン産生細胞として同定されます。一部の細胞は、大きな核小体、高度に発達した小胞体、そして少数の分泌顆粒を有しており、これは高い分泌活性を反映しています。

好色性下垂体腺腫は、平均して患者の 5% に先端巨大症または巨人症の発症を引き起こします。これらは顆粒の少ない腫瘍です。好色性下垂体腺腫を形成する細胞は好酸性下垂体腺腫よりも小さく、細胞質は乏しく、直径 80～200 nm の少数の電子密度の高い顆粒と電子密度の高い膜、顆粒周囲乳輪を有します。細胞核はコンパクトで、核小体を含みます。最大の細胞には多数の分泌顆粒が含まれますが、好酸性下垂体腺腫よりは少ないです。固形または小柱構造の好色性腺腫は、下垂体の下側部を占めます。TSH 産生細胞の超微細構造的特徴を備え、成長ホルモンも分泌する好色性腺腫が先端巨大症の発症の原因となっている症例が報告されています。

先端巨大症および巨人症の患者の中には、視床下部からのSTH-RHの過剰分泌により、下垂体内にびまん性または多巣性の好酸性細胞の増殖が生じることがあります。先端巨大症は、様々な部位に発生する下垂体前葉の好酸性細胞または成長ホルモンまたはSTH-RHを産生する膵島細胞腫瘍を有する患者にも発生することがあります。STH-RHは下垂体前葉の成長ホルモン産生細胞を刺激します。場合によっては、腫瘍細胞自体による成長ホルモン産生を刺激する傍分泌作用を示すこともあります。STH-RHは、視床下部の神経節細胞腫、燕麦細胞癌および扁平上皮細胞肺癌、気管支カルチノイドによっても産生されます。

先端巨大症患者の約 50% に結節性甲状腺腫大が見られますが、これは腫瘍細胞による TSH の過剰産生が原因であると考えられます。

先端巨大症および巨人症の患者は、実質組織の肥大と線維組織の過剰な増殖によって引き起こされる内臓肥大を呈します。一部の患者では、副腎肥大が腫瘍細胞と傍腺腫様下垂体組織の両方によるACTHの過剰産生と関連しています。骨の成長と病理学的変化は、骨芽細胞の機能亢進によって引き起こされます。疾患後期には、パジェット病の変化に類似した所見が見られます。

先端巨大症の患者は、ポリープおよび大腸がんのリスク群に属します。これらのリスク群は患者の50%以上に認められ、大腸ポリープの外部マーカーである皮膚の烙印（乳頭腫症）を伴います。