先天性好中球減少症

好中球減少症は、末梢血中の循環好中球数が1500/mcl未満に減少した状態と定義されます（生後2週間から1歳までの小児では、正常範囲の下限は1000/mclです）。好中球数が1000/mcl未満に減少した場合は軽度好中球減少症、500～1,000/mlの場合は中等度好中球減少症、500未満の場合は重度好中球減少症（無顆粒球症）とみなされます。

先天性好中球減少症と後天性好中球減少症は区別されます。

先天性好中球減少症の主な病型には、好中球産生の一次的欠陥に関連する2つの稀な疾患、すなわち重症先天性好中球減少症（SCN）と周期性好中球減少症（CN）が含まれます。過去10年間の分子遺伝学的研究の結果は、両疾患の根底に共通の遺伝子欠陥があることを示唆しています。

重症先天性好中球減少症

病因

重症先天性好中球減少症は、常染色体優性遺伝形式の遺伝学的に異質な症候群です。男女ともに同頻度で発症します。SCN患者に最もよくみられる遺伝子異常は、好中球エラスターゼELA-2をコードするELA2遺伝子（19番染色体p13.3に局在）の変異です。この遺伝子の変異は、周期性好中球減少症でも検出されます。SCNでは、BLA2遺伝子の全長にわたって変異が発生します。患者におけるELA2遺伝子の分子スクリーニングにより、約30種類の変異が明らかになっています。キセリンプロテアーゼである好中球エラスターゼは、好中球の一次顆粒に含まれており、前骨髄球段階で合成されます。この酵素の正確な役割は不明ですが、変異した好中球エラスターゼを持つ前骨髄球は骨髄でアポトーシスが加速されることが示唆されています。

さらに、SCNのまれな症例では、GFII（好中球エラスターゼ活性化因子）遺伝子とG-CSF受容体をコードする6-CSFR遺伝子の変異が検出されます。コストマン症候群

コストマン症候群は、常染色体劣性遺伝するSCNの変異体です。

1956年、R・コストマンは、血縁結婚による6人の子供に生じた先天性無顆粒球症の症例を初めて報告した研究者の一人です。この家族は、この疾患の追跡可能な常染色体劣性遺伝様式を有していました。全例において、好中球減少症は前骨髄球期の骨髄造血の阻害と関連していました。1975年には、スウェーデンでさらに10例の症例報告が発表されました。現在までに、「コストマン家」の生存者は1人のみで、1975年以降にさらに5人の子供が誕生しています。

X連鎖性好中球減少症（XLN）

X連鎖性好中球減少症の症例が文献で複数報告されています。これらの患者のうち2名は、ウィスコット・アルドリッチ症候群の患者で影響を受ける遺伝子であるWASP遺伝子に変異を有していました。興味深いことに、同じ遺伝子に変異があるにもかかわらず、XLN患者は血小板減少症やその他のウィスコット・アルドリッチ症候群の特徴を示さないことが示されています。XLIM遺伝子の変異は、WASPタンパク質の永続的な活性化につながると考えられています。しかしながら、好中球減少症自体の病因は不明です。

X連鎖性好中球減少症の症状

重症先天性好中球減少症の最初の兆候は、生後数ヶ月で現れます。新生児期には、原因不明の発熱、皮膚および皮下組織の局所的な細菌感染巣、臍創の治癒遅延、化膿性臍炎などが観察されることがあります。リンパ節炎および肝脾腫も認められます。この疾患の典型的な症状は、再発性で重度の潰瘍性口内炎および歯肉炎です。患者は化膿性中耳炎、重度の呼吸器感染症、再発性肺炎、肺膿瘍、尿路感染症、および消化管感染症を患います。適切な治療が行われない場合、重度の敗血症、肝膿瘍、および腹膜炎を発症します。典型的な病原体には、ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、およびクロストリジウムの様々な菌株が含まれます。感染症状に加えて、成長遅延や身体発達の遅れが生じる可能性もあります。

生後数ヶ月からの血液検査では、著しい好中球減少が認められますが、ほとんどの場合、重度の感染症の場合でも好中球数は200/mLを超えません。単球増多、血小板数の増加、軽度の貧血が通常観察されます。単球増多のため、総白血球数は正常範囲であることが多いです。タンパク質組成では高ガンマグロブリン血症が認められますが、補体価はほとんどの場合正常です。抗好中球抗体は検出されません。好中球の貪食機能を調べると、スーパーオキシド代謝指標はほぼ正常範囲にあり、吸収・消化能力に障害はありません。健康なドナーとは異なり、患者の好中球はCD64+（FcγR1受容体）を発現し、CD16+ FcγIII受容体の発現は低下しています。IL-8に対する反応も低下しています。

骨髄過形成を背景とした骨髄検査では、骨髄芽球数の増加、前骨髄球レベルでの成熟阻害、好酸球増多がしばしば認められます。細胞遺伝学的検査では、骨髄細胞の核型は正常であることが示されます。

SCN患者は皆、骨髄異形成症候群（SCN）および急性骨髄性白血病（AML）を発症するリスクが高いが、これらの合併症とG-CSF療法との関連性は依然として不明である。先天性重症好中球減少症患者350名以上を含むフランスのレジストリによると、急性骨髄性白血病（AML）への転化率は年間約2%である。この患者群では、疾患の悪性転化と年齢、性別、治療期間、G-CSF投与量との間に関連は認められなかった。

これらのデータは、定期的な臨床検査、検査パラメータのモニタリング、少なくとも年に 1 回の脊髄造影検査など、患者を継続的にモニタリングする必要があることを示しています。

X連鎖性好中球減少症の治療

グルココルチコステロイド、アンドロゲン、リチウム製剤、静脈内免疫グロブリンを用いた臨床試験の結果は、それらの効果がないことを示しました。1980年代後半から使用されている顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）製剤は、ほとんどの患者で病気の経過を大幅に改善しました。初期の1日投与量は通常3〜5mcg / kgで、その後、効果的な投与量と投与頻度が選択されます。場合によっては、投与量を大幅に増やし、1日あたり100mcg / kg以上に達する必要があります。G-CSF療法を受けている患者の長期観察では、抗体の形成、骨髄枯渇に関連する治療効果の低下は見られません。副作用の中で最も一般的はインフルエンザ様症候群で、約5％の患者に軽度または中等度の血小板減少症が発生します。ただし、G-CSF療法が効果のない場合もあります。このような症例は、骨髄および末梢幹細胞移植の適応となります。

患者治療の重要な要素は、とりわけ予防的に処方される適切な抗菌療法です。

予報

病気の経過は重篤で、適切な治療を受けなければ、ほとんどの患者が若くして死亡し、死亡率は 70% に達します。

周期性好中球減少症

周期性好中球減少症もまた稀な疾患であり、末梢血中の好中球数が著しく（200/mL未満）減少することを特徴とし、約3週間の周期で発症します。人口における発生頻度は100万人あたり約1～2人です。男女とも同程度の頻度で発症します。

周期性好中球減少症の病因

この疾患は散発性または常染色体優性遺伝形式をとる。前述の通り、この疾患はELA2遺伝子の変異に起因する。散発性の周期性好中球減少症では、変異は通常、この遺伝子のイントロン4に局在する。好中球前駆細胞のアポトーシスの亢進は、SCNでより顕著であり、これらの疾患に共通する特徴である。

これらの疾患の病態生理学には多くの側面が未解明であり、特に好中球減少症の周期性については明確な説明が存在しない。SCNで観察されるように、前駆細胞の有意な数の喪失を伴わないアポトーシスの促進が中等度の場合にも、周期性が観察される可能性がある。したがって、これらの疾患の異なる表現型は、骨髄前駆細胞のアポトーシス速度を決定する特定の変異に依存している可能性がある。

重症先天性好中球減少症患者においてのみAMLへの転化が起こる理由は完全には解明されていません。おそらく、SCN患者の骨髄における骨髄細胞の著しい減少に反応して、白血病転化の感受性が高い幹細胞がより多く放出されると考えられます。

周期性好中球減少症の症状

重症先天性好中球減少症と比較して、周期性好中球減少症はより良好な経過をたどります。この疾患の最初の兆候は生後1年目に現れます。臨床像は、一定の周期で様々な部位に細菌感染が繰り返し起こることを特徴とします。周期は14～36日で、患者の70％では21日です。好中球減少症の発作は通常3～10日間続き、その後、好中球数は正常または正常範囲以下に戻ります。好中球減少症の間、単球の数が増加します。発熱を伴う患者では、皮膚、深部組織、リンパ節炎、直腸傍炎の感染性および炎症性病変が発生します。歯周組織の重度の潰瘍性病変、アフタ性口内炎、舌炎、歯肉炎が発生します。呼吸器の様々な部分も侵され、中耳炎が再発します。病因的に重要なものには、化膿性細菌叢、日和見感染の病原体、真菌などがある。生命に対する最大の脅威は、破壊性腸炎および腹膜炎の原因となるクロストリジウム属菌による嫌気性菌血症である。

周期性好中球減少症の治療

周期性好中球減少症のほとんどの症例は、G-CSF療法に反応します。G-CSFは、1日2～3マイクログラム/kgの用量で、毎日または隔日（一部の患者では週2回）投与されます。G-CSFの投与は、疾患の周期性には影響を与えませんが、中和作用の持続期間と好中球減少症の重症度を軽減することができます。

重度の先天性好中球減少症の患者とは異なり、AMLへの疾患の転換は観察されませんでした。

記載されている先天性重症好中球減少症の形態に加えて、多数の先天性症候群があり、その症状の 1 つが好中球減少症です。

好中球減少症に関連する特定の先天性症候群

症候群	継承の種類	遺伝子	臨床像
ギラーIgM症候群（HIGM1）	HS	Gр39	複合免疫不全症、重症度の異なる好中球減少症（周期的な型が知られている）
網状DNAの起源		未知	複合免疫不全症、好中球減少症、貧血
WHIM症候群	AR	CXCR4	低ガンマグロピン血症、好中球減少症、疣贅、反復性細菌感染症
チェディアック・東症候群	AR	リスト	好中球減少症、白皮症、巨大細胞質顆粒、リンパ組織球浸潤、血小板減少症、NK細胞機能不全
シュワッハマン・ダモンド症候群 （シュヴァッハマン - ダイヤモンド）	AR		好中球減少症、再生不良性貧血、骨格異常、成長遅延、膵機能不全
バース症候群	HS	タズ	好中球減少症（しばしば周期的）、心筋症、アンモニア性酸性尿症
コーエン症候群の異形症	AR	COH1	好中球減少症、精神遅滞、

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