小児の白血病

小児白血病は、造血細胞から発生する悪性腫瘍の総称であり、小児における腫瘍性疾患全体の約3分の1を占めています。ウクライナにおける腫瘍性疾患（白血病、リンパ腫、固形腫瘍）の罹患率は、小児および青少年10,000人あたり年間約15件で、絶対数で年間15,000人以上の小児が新たに診断されていることになります。

地域によって白血病の発生率は異なり、15歳未満の子供10万人あたり4～5人ですが、3.5～4歳でピークを迎えます。患者の75%は急性リンパ芽球性白血病（ALL）の子供、15～20%は急性非リンパ芽球性白血病（ANLL）、1～3%は慢性骨髄性白血病（CML）、残りは急性白血病の判別不能な変異体（AL）の子供です。

急性白血病は、血液系の腫瘍性疾患（血芽球腫）の異質なグループであり、造血起源の腫瘍細胞によって骨髄への一次損傷が発生し、正常な造血が抑制され、腫瘍細胞がさまざまな組織や臓器に浸潤します。

白血病患者の最初の記述は、フランス人医師アルフレッド・ヴェルポーによって行われました。彼は1827年、重度の衰弱、発熱、肝脾腫、尿路結石を呈した63歳の花屋を治療しました。ヴェルポーはこの患者の血液が液状のオートミールに似ていることに気づき、この病気は「白血球」に関連しているのではないかと示唆しました。「白血病」（ギリシャ語で「白い血」を意味する）という用語が学術界に導入されたのは、1856年のドイツ人病理学者ルドルフ・フィルヒョウです。フィルヒョウは白血球数の急増の原因を説明できなかったため、末梢血にみられた病態をそのまま述べました。 1920年代にこの疾患の病因に関するデータが得られた後、ソ連の科学者（エラーマン、カシルスキー）は、この疾患を記述する新しい用語として「白血病」と「血芽球症」を提案しました。彼らは、白血病はすべての患者に発症するわけではなく、またこの疾患自体が血液ではなく骨髄と関連していることから、これらの用語が疾患の本質をよりよく表していると考えました。他のヨーロッパ言語では、伝統的なウィルヒョフ語の「白血病」という用語が今でも使用されています。

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小児白血病の疫学

小児における急性白血病の発生率は、年間10万人あたり2～5人です。急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、小児白血病症例の75～85%を占め、小児における最も一般的な腫瘍性疾患です。ALLは2～5歳の小児に最も多く発症します。男子は女子よりもわずかに発症率が高いです（1.3：1）。

急性非リンパ性白血病（ANLL）は、小児10万人あたり0.6～0.8例の頻度で発生し、小児白血病全体の18～20%を占めます。成人では、ANLLは最も一般的な白血病であり、症例の70%を占めています。患者の平均年齢は60歳です。小児では、ANLLは生後数年間に多く見られ、特に男児に多く見られます。

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小児白血病の原因

急性白血病は「クローン性」疾患であることが知られています。造血細胞に突然変異が生じると、最も未熟な形態（いわゆる芽球）の段階で分化が阻害され、増殖が促進されます。この場合、悪性腫瘍が形成され、骨髄が置換され、正常な造血が阻害されます。腫瘍細胞（芽球）は骨髄から血液中に放出され、血流に乗って全身に広がり、様々な組織や臓器に白血病性浸潤を引き起こします。芽球が血液脳関門を通過し、膜や脳組織に浸潤する状態を神経白血病と呼びます。

すべての腫瘍細胞は共通の生化学的、形態学的、免疫学的特徴を有しており、これはそれらが一つの変異細胞に由来することを証明しています。主要な疑問は、この体細胞変異の原因、そして体の防御システムが腫瘍の進行に抵抗できない理由が何なのかということです。

ほとんどの場合、特定の患者における疾患の病因を見つけることは不可能です。確実に議論できるリスク要因はごくわずかです。広島と長崎への原爆投下後、日本では小児における急性リンパ性白血病（ALL）の発生率が急増したことが知られています。しかし、現在、低線量放射線（例えば、X線）が急性白血病の発症に及ぼす影響に関する証拠はありません。腫瘍性疾患の治療に放射線療法、化学療法、特にエトポシド、テニポシド、シクロホスファミド（シクロホスファミド）、プロカルバジン塩酸塩（プロカルバジン）などの薬剤を使用すると、2～9年後に一部の患者で急性白血病（通常はALL）を発症し、特別な特性を示します。この事実により、現代の分類に従って、二次性ALLを急性白血病の別の変種として区別することが可能になりました。

B細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、エプスタイン・バーウイルスによる感染に関連しています。他のウイルス、特に実験動物において白血病を引き起こし、成人におけるT細胞白血病の発症にも関与するレトロウイルスが、小児における急性白血病の発生にどのような役割を果たしているかは、未だ証明されていません。

急性白血病は、特定の遺伝性疾患を患う患者において、著しく高い頻度で発症します。これらの疾患には、まずDNA修復疾患（ファンコニ貧血、ブルーム症候群、ナイメーヘン症候群など）が挙げられます。原発性免疫不全症（ルイ・バール型毛細血管拡張性運動失調症、X連鎖性無ガンマグロブリン血症、重症複合免疫不全症など）では、まず抗腫瘍免疫が障害され、悪性腫瘍の発生につながります。また、ダウン症候群などの他の遺伝性疾患を持つ小児においても、急性白血病は人口平均よりも高い頻度で発症します。

小児の白血病の原因は何ですか?

小児白血病の症状

小児急性白血病の臨床症状は非常に多様であり、腫瘍による骨髄の置換（およびそれに伴う正常造血の停止）の結果として生じる症状と、芽球（腫瘍細胞）による臓器および組織への浸潤の症状から構成されます。患者の臨床状態を評価する際には、以下の症候群が区別されます。

貧血症候群：骨髄における赤血球の形成不全に伴う貧血の結果として、全身倦怠感、急激な疲労、皮膚の蒼白、心尖部の収縮期雑音がみられます。これにより、血性低酸素症が発症します。

出血症候群は、微小循環（点状出血）型の出血によって発症します。症状の重症度は様々で、皮膚や粘膜の小さな点状出血や斑状出血から、大きな皮下出血、粘膜（鼻、消化管、腎臓、子宮）からの重度の出血まであります。出血の主な特徴は、病変の非対称性、発生場所と時間による損傷因子との関連性です。白血病における出血の原因は、骨髄における巨核球の消失または抑制、および血小板産生不足を伴う血小板減少症であり、骨髄は腫瘍細胞に完全に置き換えられます。

過形成症候群：肝臓と脾臓（肝脾腫）、リンパ節（リンパ節腫脹）、皮膚への白血病浸潤（白血病細胞）、様々な組織や臓器への白血病浸潤（緑膿菌、あるいはより現代的な用語である骨髄肉腫）の出現。骨痛は、骨髄への芽球浸潤、骨粗鬆症、骨膜の伸展に伴う一般的な症状です。腫大したリンパ節は通常、無痛で、密度が高く、「冷たく」、周囲の組織と癒着していません。肝臓と脾臓を触診すると、石のような縁が認められ、臓器被膜の伸展による痛みが生じる場合があります。

骨髄による白血球産生の障害により、感染症が頻繁に発生します。この場合、家族や友人に明らかな原因がないにもかかわらず、子どもは重度の細菌、真菌、ウイルス感染症に罹患します。複数の感染巣が互いに関連のない部位に出現するのが特徴です（例えば、肺炎とひょう疽、中耳炎、せつ症など）。

腫瘍中毒: 目に見える感染病巣がないのに体温が原因不明に上昇し、食欲不振、体重減少、中枢神経系の無力症が起こる。

小児白血病の神経症状は、白血病過程が中枢神経系に転移していることを示唆する場合があります（神経白血病）。臨床像は病変の局在に依存し、病変が全く無症状であることも少なくありません。最も特徴的な臨床症状は、頭痛、めまい、食欲増進と体重増加です。四肢の筋肉痛、けいれん、嘔吐、後頭筋の硬直、カーニング症状とブルジンスキー症状、局所症状が現れることもあります。

一般的にすべてのタイプの急性白血病の特徴として説明されている兆候に加えて、そのさまざまな変異体にも独自の臨床的特徴がありますが、これは病気の一般的な兆候と矛盾するものではありません。

全身性リンパ節腫脹は、様々なALLの変異型、およびAMLのM4およびM5変異型でより典型的に見られます。T線状ALLでは、縦隔リンパ器官（胸腺およびリンパ節）の損傷がより多く見られ、その合併症として呼吸器閉塞、上大静脈圧迫症候群（上半身の腫脹）がみられます。成熟B線状ALLは腫瘍塊の急速な増殖を特徴とし、過形成症候群は頭頸部におけるリンパ組織の増加として現れることが多いです。

APLのM2変異体では、他のタイプの白血病よりも緑膿菌が多く見られます。APLのM4およびM5変異体では、歯肉増殖症がより多く見られます。急性前骨髄球性白血病（FAB分類では白血病t(15; 17)またはM3）では、主に凝固障害を伴い、そのため血腫様出血を伴う重度の出血症候群が発生します。APLのM4変異体では、播種性血管内凝固症候群の症状も発症に伴って始まることがあります。M4変異体の特徴は、中枢神経系への初期損傷（神経白血病）がより多く見られることです。臨床像では、関節痛、漿膜炎、溶血性貧血が赤芽球性白血病の特徴です。 ONLL の巨核芽球性変異型は骨髄線維症と骨硬化症を特徴とし、骨髄穿刺生検を非常に複雑にし、穿刺の形態学的検査の解釈を困難にします。

小児白血病の症状

白血病の分類

エプシュタインは1889年という早い時期に白血病の多型性を示唆し、急性と慢性に分類することを提唱しました。ネーゲリは1900年にリンパ性白血病と骨髄性白血病に分類することを提唱しました。疾患の性質に関する知識の深化、患者の検査方法の進歩、そして以前は同じ形態の白血病の類似した変種と思われていた治療結果の比較により、「白血病」という名称の下にいかに大規模で多様な疾患群が隠されているかが、ますます明らかになりつつあります。

1976年に提唱されたフランス・アメリカ・イギリス分類（FAB）は、現在でも世界中で広く受け入れられています。この分類は、腫瘍細胞の形態学的特徴に基づいて急性白血病を分類するものです。急性リンパ芽球性白血病と急性非リンパ芽球性白血病が区別されます。

急性リンパ芽球性白血病（ALL）。

• L1 - 小型リンパ芽球形態を伴う ALL。
• L2 - 大きな多形性リンパ芽球形態を伴う ALL。
• L3 - 空胞を伴う大きな多形性リンパ芽球の形態を持つ ALL。

急性非リンパ性白血病（ANLL）。

• M0 - 未分化白血病。
• Ml - 成熟を伴わない骨髄芽球性白血病。
• M2 - 成熟型骨髄芽球性白血病。
• M3 - 前骨髄球性白血病。
• M4 - 骨髄単球性白血病および好酸球増多を伴う骨髄単球性白血病 (M4eo)。
• M5 - 単芽球性白血病 (M5a) および単球性白血病 (M5b)。
• MB - 赤血球症。
• M7 - 巨核芽球性白血病。

残念ながら、腫瘍細胞の形態学的特徴だけでは、その種類や予後に関する完全な情報が得られず、特定の患者に対する治療方針の選択を必ずしも決定できないことが判明しました。そこで、2001年に世界保健機関（WHO）は、臨床医と形態学者の見解を一致させることを目的とした急性白血病の新しい分類、急性非リンパ性白血病（ANLL）を提案しました。

特徴的な遺伝子異常を伴うONLL：

• 8番染色体から21番染色体への転座を伴うONLLであり、AML1/ETO遺伝子（t(8;21) (q22;22) AML1/ETO）の形成を引き起こす。
• 16番染色体の逆位または転座を伴うONLL（inv 16(p 13q22)またはt( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll）
• 15番染色体から17番染色体の転座を伴うONLL a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• 11番染色体（11 r23）のさまざまな異常を伴うONLL。
• 多系統異形成を伴うONLL：
• 前白血病（骨髄異形成症候群または骨髄増殖性疾患）を背景とした ONLL。
• 前白血病状態が証明されていないが、少なくとも 50% の細胞に異形成があり、数系統の骨髄分化の兆候を示す ONLL。
• 治療関連ANLLは二次性ANLLです。このタイプは、他の腫瘍性疾患に対して以前に化学療法を受けた患者に発生します。
• ONLLは、前述の3つのグループには含まれず、RAV分類の形態学的基準に基づいて分類され、8つのサブタイプに分類されます。このグループでは、小児期に（極めてまれに）単独で発生する変異が区別されます。
  • 急性好塩基性白血病;
  • 骨髄線維症を伴う急性全骨髄症;
  • 骨髄肉腫。

急性二形性白血病は、腫瘍細胞が骨髄系およびリンパ系分化系統の形態学的、細胞化学的、免疫学的徴候、またはB線状およびT線状徴候を同時に呈する急性白血病として区別されます。腫瘍が複数の独立した芽球細胞のクローンから構成される、いわゆる双線状変異体も、この急性白血病のグループに含まれます。

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、T リンパ球または B リンパ球への分化のさまざまな段階での障害に反応するリンパ芽球の免疫学的特性に応じて、いくつかの亜種に分類されます。

T リニア オプション:

• プロT;
• プレT;
• 成熟したT。

B線形オプション:

• プロB;
• プレプレB（または一般）;
• プレB;

F は、FAB によれば b3 細胞の形態を有する成熟した B 細胞変異体です。

さらに、特徴的な遺伝子異常を伴う ALL が区別されます。

• フィラデルフィア染色体t(9;22)(q34;ql 1)BCR/ABLを伴うALL。
• 転座t(4;l 1 )(q21;q23)MLL/AF4を伴うALL。
• 転座t(12;21)TEL/AM Lを伴うALL。

WHO分類により、様々な治療群をより正確に特定し、疾患の予後を予測することが可能になります。t(8;21)、t(15;17)、inv 16を伴うONLL変異体、およびFABによるほぼ対応する形態学的変異体（M2、M3、M4eo）は、多剤化学療法において比較的良好な予後を特徴とします。一方、llq23 MLLを伴うONLL変異体、二次性ONLL、多線性異形成を伴うONLLは、最新のプロトコルに従って化学療法を実施しても、極めて予後不良です。

ALLの中で、フィラデルフィア染色体を持つALLと、生後1年以内に発症する乳児型ALL t(4;11)は予後が最も不良です。一方、腫瘍細胞内の染色体数が増加したALL t(12;21)や高二倍体バリアントは、比較的良好な治療反応を示します。

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小児の白血病をどのように認識するか?

診断は、特徴的な臨床像、既往歴、臨床検査に基づいて行われます。急性白血病が疑われる場合は、白血球数の算出を必須とする全血球算定を行う必要があります。急性白血病の全血球算定の主な特徴には、正常造血の抑制を示す徴候（貧血、血小板減少症、無顆粒球症（ヘモグロビン、赤血球、血小板、好中球の減少））も含まれます。白血球数の算出では、白血病性ギャップが特徴的です。これは、末梢血には通常存在しない早期顆粒球前駆細胞（芽球、骨髄芽球、前骨髄球）と、白血病様反応に存在する可能性のある後期前駆細胞（桿体好中球、後骨髄球）が存在しない成熟した分葉好中球の出現です。貧血、血小板減少症、無顆粒球症を伴い白血球中に芽球細胞が出現すると、一般的な血液検査ですでに急性白血病の診断が明らかになりますが、診断を確定し急性白血病の種類を特定するには骨髄生検が必要です。

骨髄検査は通常、前腸骨棘または後上腸骨棘の穿刺生検によって行われます。場合によっては胸骨の上部3分の1の穿刺（胸骨穿刺）が行われ、生後数週間の乳幼児では踵骨または脛骨結節の穿刺が行われます。この穿刺によって液状の赤色骨髄が得られ、形態学的、細胞化学的、免疫学的、および遺伝学的検査によって急性白血病の種類を特定します。生検を行う際には、常に参照検査の原則（異なる独立した検査室で同様の分析を実施すること）に従う必要があります。

骨髄の形態学的（細胞学的）検査は、標準的な染色法を用いて造血細胞（骨髄核球）の数を数える検査です。骨髄造影像はこの計数の結果であり、骨髄細胞集団の割合を示します。急性白血病の診断基準は、白血病細胞（芽球）が30%以上（WHO基準では20%以上）です。形態学的検査では、芽球細胞の構造的特徴も明らかにされ、その細胞化学的特徴と合わせて、白血病のRAB分類の基礎となります。

細胞化学検査は、芽球細胞における様々な生化学マーカー（主に酵素）の存在を評価することで、様々な分化系統を検出することを基本としています。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性の上昇は、骨髄系、顆粒球系の分化系統に特異的です。リンパ芽球および巨核芽球は常にMP O陰性です。単芽球はMPO陽性または陰性のいずれかです。スーダンブラックの脂質反応は特異性が低く、通常はMPOと同じ細胞で陽性となります。まれに、スーダン陽性リンパ芽球が認められることがあります。したがって、白血病のMPO陽性およびスーダン陽性変異体には、FAB法によるM1、M2、M3、およびM4変異体が含まれます。単球および巨核球分化系列のマーカーは、フッ化ナトリウムによって阻害される非特異的エステラーゼ（α-ナフチルエステラーゼ）です。つまり、FABによるM4、M5、およびM7変異体は、NE-NaP陽性とみなされます。グリコーゲン染色（PAS反応）は、ALLとALLの鑑別診断に使用されます。リンパ芽球では、PAS反応は顆粒として現れ、骨髄由来の細胞では、細胞質の拡散染色が認められます。他の細胞化学検査もありますが、この方法ではWHO分類によって区別されるすべてのタイプの急性白血病を判定することはできません。主な適用領域は骨髄性白血病です。それぞれの特定の症例において、様々なタイプの急性白血病の診断は、あらゆる研究方法（形態学的、細胞化学的、免疫学的、遺伝学的）に基づいてのみ行うことができます。

免疫学的検査は、まず第一に、ALL変異体の判定、そしてAML変異体との鑑別診断において極めて重要です。この方法は、標識モノクローナル抗体を用いて、様々な分化系統および成熟段階の白血病細胞の膜マーカーおよび細胞質マーカーを判定することに基づいています。この方法を用いて判定された腫瘍細胞マーカーのセットは、免疫表現型と呼ばれます。近年、フローサイトメトリー法は免疫表現型検査の結果を評価するために最も広く使用されるようになり、標識された細胞要素の数を自動的にカウントし、骨髄穿刺当日に最終結論を導き出すことを可能にします。芽球細胞の免疫表現型を評価するために、白血球抗原の国際分化クラスターシステム（CD）が用いられます。 ALLの診断には、未分化リンパ芽球（CD34、CD10）に存在するいわゆる早期マーカー、およびB細胞（CD19、CD20、CD22）とT細胞（CD3、CD5、CD7、CD4、CD8）の分化系譜の抗原を同定することが重要です。免疫表現型に基づいて、最新の分類に従ってALLバリアントの最終診断を行うことができます。ANLLの場合、血液幹細胞（CD34）、骨髄芽球および単芽球（CD13、CD33）、巨核芽球（CD61）、赤芽球（グリコフォリンA）、そして成熟段階の異なる分化系譜の細胞に存在するその他のマーカーを同定する必要があります。

遺伝子検査では通常、WHO分類に従って正確な診断を確定するために必要な、最も特徴的で頻度の高い遺伝子異常の探索が含まれます。この目的のために、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の原理に基づく分子遺伝学的検査が用いられます。特定の変異（キメラ遺伝子）が探索されます。PCRは、様々なタイプの白血病を診断するだけでなく、形態学的検査では判別できない芽球細胞集団が骨髄内に残存している状況において、治療結果、いわゆる微小残存病変（MRD）を評価することを可能にします。場合によっては、染色体セット全体を評価できる標準的な細胞遺伝学的検査（核型分析）が用いられます。これは、染色体数の変化の診断や、まれな異常の探索に不可欠です。さらに、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 法が使用され、これにより、たとえば骨髄の既製の細胞学的標本を使用して、DNA プローブを使用してキメラ遺伝子を高精度で検出することが可能になります。

中枢神経系の損傷（神経白血病）を検出するには、脳脊髄液の検査も必要です。そのためには、腰椎穿刺が行われます。タンパク質とグルコースのレベルを測定し、沈渣（細胞増多）の細胞診を行います。1マイクロリットルあたり5個以上の芽球が検出されれば診断が確定します。特徴的な神経症状があり、脳脊髄液中に診断可能な数の腫瘍細胞が認められない場合は、頭部のコンピューター画像検査または磁気共鳴画像検査によって神経白血病と診断されます。

神経白血病の診断には、専門医（神経内科医および眼科医）の診察が必要です。この点において、眼底検査は極めて重要です。特徴的なのは、動脈と静脈の色の違いが消失することです。静脈は拡張し、蛇行し、血流が充満し、ゆっくりとした血流は砂時計に砂を注ぐような様相を呈します。末梢部の静脈壁は、白っぽい「袖状」に覆われており、これは血管傍に芽球が集積していることを示しています。時には、赤みを帯びた縁に囲まれた白っぽい結節が認められることもあります。網膜の混濁や視神経乳頭境界の拡大がしばしば認められます。出血やそれに伴う網膜剥離が認められる場合もあります。

急性白血病が疑われるすべての患者には、腹腔および後腹膜腔の超音波検査（US）が行われます。これにより、実質臓器の局所的な白血病変、リンパ節腫大、および内臓組織の緑膿菌形成を特定することができます。男児の精巣の超音波検査は、病変が将来の再発の原因となることが多いため、病変の診断において非常に重要です。

胸部X線検査は、肺や縦隔のリンパ器官の損傷を診断するために使用されます。

小児急性白血病は重篤な全身性疾患であり、あらゆる臓器や器官系に何らかの形で影響を及ぼす。そのため、これらの病変を診断するために、すべての患者は生化学血液検査を受け、残留窒素（尿酸、尿素、クレアチニン）、肝酵素活性および膵酵素活性（ALT、AST、γ-GTP、アルカリホスファターゼ、LDH、アミラーゼ）、総タンパク質濃度、直接ビリルビンおよび間接ビリルビン、電解質、急性期反応指標（C反応性タンパク質、セロムコイド）を必須に測定する必要がある。特に重要なのは、細胞破壊指標（カリウム濃度、尿酸、LDH活性）の測定であり、これらは急性腫瘍崩壊症候群などの深刻な合併症の存在を示唆する可能性があり、迅速な治療が必要となる。

重篤な全身疾患の有無を判断するため、心筋の状態（心電図、心エコー検査）、血液凝固系の状態（凝固造影検査）、尿路系の状態（一般尿検査）も評価します。血清免疫グロブリン値の検査、様々な輸血関連感染症（HIV、梅毒、肝炎、SMU）、日和見感染症（マイコプラズマ、クラミジア、ヘルペスウイルス、水痘、エプスタイン・バーウイルス）の血清学的検査も行います。

鑑別診断

鑑別診断は、まず、いわゆる類白血病反応に基づいて行われます。類白血病反応では、血液検査で変化が見られ（前駆細胞、異型白血球、貧血が検出されます）、肝脾腫やリンパ節腫脹がみられる場合もあります。これらの変化は、疾患の反応性症状（ほとんどの場合、感染過程）です。

伝染性単核球症は、エプスタイン・バーウイルスによって引き起こされる疾患です。発熱、肝脾腫、全身性リンパ節腫脹、一般血液検査における異型単核球、貧血、血小板減少症を特徴とします。

全身性サイトメガロウイルス感染症やその他の日和見病原体による感染症も同様の症状を呈することがあり、特に幼児によく見られます。年長児では、結核との鑑別診断が必要となる場合が多くあります。

重度の敗血症プロセスでは、一般的な血液検査で、貧血、血小板減少症、芽球までの前駆細胞の出現を伴う白血球増多症が発生する場合があります。

多くの全身性結合組織疾患、特に全身性エリテマトーデスおよび脂肪織炎においては、発熱、肝脾腫、出血性発疹を伴って汎血球減少症が発生することがあります。

その他の全身性血液疾患としては、再生不良性貧血、急性転化期にある慢性骨髄性白血病などがあります。重度のビタミンB12および葉酸欠乏性巨赤芽球性貧血では、汎血球減少症が併発することがあります。特発性血小板減少性紫斑病でも、出血性症候群および血小板減少症の同様の症状がみられ、出血後貧血やリンパ節腫脹（反応性感染性）を併発することもあります。汎血球減少症は、再生不良性転化の経過中に併発する可能性があり、また、様々な溶血性貧血における溶血転化の経過中に、貧血および白血球増多症と早期前駆症状の出現を伴うことがあります。

固形腫瘍の転移により、骨髄中に芽球細胞が検出される汎血球減少症が発生することがあります。

血液検査における反応性変化の特徴は、急性白血病に特徴的な白血病巣が認められないことです。前駆細胞は腫瘍とは異なる形態をしています。詳細な病歴聴取、特に血清学的検査を含む追加検査の実施は、鑑別診断を行う上で大きな助けとなります。疑わしい症例では、必ず骨髄穿刺生検を実施することをお勧めします。感染症の検出は急性白血病の診断を除外するものではなく、むしろ急性白血病を疑わせる症状の一つとなる可能性があることを覚えておく必要があります。

小児白血病の診断

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小児白血病の治療

小児の急性白血病の治療は、検査設備、集中治療室または病棟、輸血設備、訓練を受けた資格のある人員など、必要な技術的能力を備えた専門病院でのみ行う必要があります。

小児急性白血病の治療の基本は多剤化学療法であり、他の腫瘍性疾患の治療と同様に、治療プロトコルによって規定されます。このプロトコルは、特定の化学療法薬の投与時期、投与量、投与方法、投与条件を規定する一連の規則であり、一次診断と治療効果の評価、いわゆる微小残存病変のモニタリングのための必須検査リストを規定しています。また、このプロトコルは、診療観察の時期と条件も規定しています。特定の腫瘍性疾患の患者集団における発生頻度に応じて、血液内科クリニックのネットワーク全体を統合する国際プロトコルと国内プロトコルが存在します。これらのクリニックの1つは、特定の病理学的腫瘍性疾患に関する研究センターの責任を担い、各患者の治療に関する情報の収集、科学的・統計的処理、助言支援、診断検査の参考資料の改訂、得られた経験的経験と最新の基礎研究に基づくプロトコルの改訂などを行います。研究センターのもう一つの重要な機能は、患者の無作為化です。同様の診断と臨床状態を有する患者が、治療の異なる段階で異なる治療を受けます。得られたグループの治療結果を比較し、得られたデータは治療計画の改善に活用されます。

現代的なアプローチでは、小児急性白血病の様々な病型を特異的に治療し、リスク因子に応じて様々な症状ごとに異なる治療グループに分類します。急性白血病の様々な病型に対して、医療機関によって異なるプロトコルが用いられます。化学療法薬の組み合わせ、投与量、投与方法はそれぞれ異なります。急性リンパ性白血病（ALL）の治療の各段階では、グルココルチコイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン）、アルカロイド（ビンクリスチン）、アントラサイクリン（ダウノルビシン）、酵素（β-アスパラギナーゼ）、代謝拮抗薬（メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド）などが通常使用されます。 AMLの治療には、主にアントラサイクリン系薬剤（ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、代謝拮抗薬（シタラビン、プリネトール）、アルカロイド系薬剤（エトポシド）などが使用されます。

小児急性白血病に対する多剤化学療法の従来の原則は、段階的な治療（寛解導入、強化療法、維持療法、合併症（神経白血病など）の予防または治療）の実施です。

導入療法の主な目的は、臨床的および血液学的寛解、つまり病気の臨床症状と骨髄からの芽球細胞の消失（骨髄像で 5% 未満）を達成することです。

次の段階は地固め療法であり、通常は他の化学療法薬の組み合わせが用いられ、疾患の微小な症状（骨髄内に残存する腫瘍塊。通常の細胞診では検出できず、分子遺伝学的手法が必要となる）の軽減を目指します。微小な残存腫瘍の消失は、分子遺伝学的寛解の特徴です。

維持療法は、病気の早期再発を予防するために低用量の化学療法薬を長期にわたって使用する治療法です。現在、維持療法はすべての急性白血病の種類に適用されるわけではありません。

神経白血病の治療は、経口または非経口投与された化学療法薬が血液脳関門を透過しにくいため、困難な課題です。中枢神経系に損傷のない患者では、神経白血病の予防を行う必要があります。予防には、腰椎穿刺中に化学療法薬を定期的に髄腔内投与することと、予防的頭蓋照射が含まれます。神経白血病の治療には、化学療法薬を髄腔内投与した後に照射を行う方法もあります。ただし、この場合は特別なオマヤリザーバーが設置され、これにより化学療法薬を中枢神経系（脳室に直接）に高頻度で投与できるようになります。

近年、分化誘導剤やモノクローナル抗体といった代替薬剤を化学療法と併用する治療プロトコルへの特別な注目が高まっています。急性前骨髄球性白血病（APML 1(15;17)）の治療では、化学療法と併用してビタミンA誘導体のトレチノイン（ATRA）が使用されます。トレチノインには細胞増殖抑制作用はなく、腫瘍細胞を死滅させるのではなく、体内の他の非腫瘍細胞と同様に、腫瘍細胞の成熟、分化、そしてアポトーシスの誘導を促します。APML 1(15;17)の治療におけるトレチノインの使用により、骨髄性白血病のこの患者群において、これまでにない高い生存率（85%）が達成されました。

さらに、成熟細胞型B細胞性リンパ腫（B-ALL）の治療には、モノクローナル抗CD20抗体（リツキシマブ）が現在用いられており、腫瘍細胞を固定することで化学療法薬の効果を増強することができます。その他、チロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブメシル酸塩）、ヒストンアセチラーゼ阻害剤（デパカイン）、モノクローナル抗体抗CD33（ゲムツズマブ）、抗CD52（アレムツズマブ）、インターロイキンなど、分化誘導薬も臨床試験段階で開発されています。

治療プロトコル開発の主要な分野の一つは、いわゆる微小残存病変（MRD）の評価方法の開発です。MRDとは、光学顕微鏡では検出できない少量の腫瘍細胞が残存している状態です。この状態では、芽球の存在は分子生物学的手法を用いてのみ判定可能です。第一段階である寛解導入後のすべての治療は、まさにMRDの克服を目指しています。MRD評価方法の標準化により、多剤化学療法の次の段階にある患者のリスクグループを新たに特定し、再発をより効果的に予防することが可能になります。

同種造血幹細胞移植（HSCT）（骨髄、末梢血幹細胞、臍帯血）は、主に再発性および高リスク群の原発性白血病患者など、様々な急性白血病の変異型の治療に用いられます。HSCT法の適応と特徴は、個々の症例ごとに治療プロトコルによって決定され、急性白血病の変異型、リスク群、血縁ドナーの有無、および移植組織適合性によって異なります。主な作用原理は、骨髄破壊（腫瘍細胞を含むレシピエントの骨髄の根治的除去）と、「移植片対白血病」現象に基づく抗腫瘍免疫の活性化です。

小児の白血病はどのように治療されますか?

小児白血病の予後

小児の急性白血病は、他の腫瘍性疾患と同様に、特別な治療を受けなければ、100％の症例で致命的な結果につながります。現代の治療の結果を評価すると、5年生存率について言及されますが、これは一般的なもの（再発の発生を除く）とイベントフリーのもの（再発の発生を考慮）があります。これらの指標を決定する主な要因は、腫瘍の生物学的特性、主にその遺伝的変異、および前述の形態学的、免疫学的変異です。診断時の患者の臨床状態も一定の役割を果たします。この場合、末梢血中の白血球増多の量、神経白血病の有無、および患者の年齢が重要です。ALLの患者の一般的なグループでは、イベントフリー生存率は70％ですが、ONLLの患者では50％です。

外来観察と推奨事項は、個々の症例ごとに治療プロトコルに基づいて決定され、急性白血病の種類とリスクグループによって異なります。外来観察は専門の血液学センターで実施する必要があります。その主な原則は、疾患寛解の確認、定期検診、一般血液検査、そして必要に応じて微小残存病変、内臓機能、および中枢神経系の状態のモニタリングです。

造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者は特別なフォローアップを受けます。これらの患者には、移植状態のモニタリング（キメリズム検査、すなわちドナーの造血系の分子マーカーの存在）、いわゆる「移植片対宿主病」のモニタリング、そして感染状態の評価（主に様々なウイルス感染症の定期的なスクリーニング）が必要です。