血管拡張薬：ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム

ニトロ血管拡張薬は、血管拡張作用を有する薬剤群であり、化学構造と主な作用部位がそれぞれ異なります。これらの薬剤は作用機序によって共通しており、いずれのニトロ血管拡張薬も使用時に体内で一酸化窒素が生成され、これがこれらの薬剤の薬理活性を決定します。麻酔科では、このグループに属するニトログリセリンとニトロプルシドナトリウムの2種類の薬剤が伝統的に使用されています。その他のニトロ血管拡張薬（硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミン）も治療現場で使用されています。

ニトログリセリンは、グリセロールと硝酸の偽エステルです。厳密に言えば、「ニトログリセリン」という用語は正確ではありません。この物質は真のニトロ化合物（基本構造はC-NO2）ではなく、硝酸塩、すなわちグリセリルトリニトラートだからです。1846年にソブレロによって合成されたこの薬剤は、狭心症発作の緩和のために臨床診療で広く使用されてきましたが、比較的最近になって高血圧の治療にも使用されるようになりました。

ニトロプルシドナトリウムは 1850 年頃にすでに合成されていましたが、1950 年代半ばから重度の高血圧反応の短期制御剤として使用されてきました。

ニトログリセリンとニトロプルシドナトリウム：治療における位置づけ

ニトログリセリンは、CABG 手術中および術後の麻酔診療において、高血圧の矯正、低血圧の制御、冠動脈疾患患者の低心拍出量症候群の治療、および CABG 中の心筋虚血の矯正に広く使用されています。

麻酔中の血圧上昇を矯正するために、ニトログリセリンは1％溶液として舌下（1〜4滴、0.15〜0.6 mg）または1〜2 mg /時（17〜33 mcg /分）もしくは1〜3 mcg / kg /分の用量で静脈内注入として使用されます。舌下投与の場合の作用持続時間は約9分、静脈内投与の場合は11〜13分です。舌下または鼻腔に1〜4滴のニトログリセリンを投与すると、最初に血圧が17 ± 5 mm Hg上昇します。その後、収縮期血圧（SBP）の低下が観察され、3分目には17％低下します。拡張期血圧（DBP）は8％低下し、平均血圧は初期値の16％低下します。この場合、SVとMEFは29％、左室仕事量（LVW）は36％、CVPは37％減少し、肺動脈圧（PAP）は減少します。9分後までに、血行動態パラメータはベースライン値に戻ります。2mg / h（33mcg / min）の用量で単回静脈内投与または注入すると、より顕著な低血圧効果が得られます。SBPは約26％減少し、平均BPは初期値の22％です。BPの減少と同時に、CVP（約37％）が大幅に減少し、肺血管抵抗は36％、LVWは44％減少します。注入終了から11～13分後まで、血行動態パラメータは注入開始時と変わらず、ニトロプルシドナトリウムとは異なり、血圧の顕著な上昇傾向は認められません。ニトログリセリン17mcg/分の注入による内瀉血では、437±128mlとなります。これは、肺水腫を伴う急性左室不全の治療において、ニトログリセリンが一部の患者に良好な効果を示したことを説明できるかもしれません。

ニトログリセリン少量（2～5 mcg/分）の注入とドパミン（200 mcg/分）の同時注入および循環血液量の補充は、冠動脈疾患患者の低心拍出量症候群の治療に非常に効果的な方法です。心筋機能の動態は、主にその初期状態、すなわちジスキネジアの強度、すなわち収縮力の状態によって決まります。心筋が損傷されていない、または軽度のジスキネジアの患者では、ニトログリセリンを投与しても心筋機能に大きな変化は見られません。同時に、中等度のジスキネジアおよび心筋収縮力の重度障害のある患者では、ニトログリセリンの使用は収縮力および血行動態パラメータのさらに大きな悪化につながる可能性があります。したがって、心筋収縮力が疑われる場合、または心筋梗塞による心原性ショックの場合は、ニトログリセリンを慎重に使用するか、完全に中止する必要があります。手術中にニトログリセリンを予防的に使用しても、抗虚血効果は得られません。

血液量減少症の患者（大血管手術中）にニトログリセリンを使用すると、心拍出量（SV）が著しく減少します。血液量を維持するためには大量の輸液が必要であり、その結果、術後、静脈緊張の回復を背景に、重度の血液量増加症および関連する合併症が発生する可能性があります。

多くの状況（胸部大動脈がクランプされているとき、覚醒時および抜管時）では、血圧を下げるためにニトログリセリンを使用しても効果がないことが多く、麻酔科医は他の降圧薬（ニトロプルシドナトリウム、ニモジピンなど）に頼らざるを得ません。

ニトロプルシドナトリウムは、麻酔中および手術中、患者の覚醒および抜管時、ならびに術後の高血圧を矯正するために広く使用されている、強力かつ効果的な降圧剤です。また、ニトロプルシドナトリウムは、特に初期肺水腫の兆候を伴う急性心不全、急性心不全を合併した高血圧の治療にも使用できます。作用発現が非常に速く（1～1.5分以内）、作用持続時間が短いため、薬剤のコントロールが良好です。ニトロプルシドナトリウムを1～6 mcg/kg/分の用量で注入すると、血圧は急速に（1～3分以内）、初期値の22～24%、TPRは20～25%低下します（NG使用時には12～13%の低下が観察されます）。また、PAP（30%）、心筋酸素消費量（27%）、MEF（心室駆出率）およびSV（初期値まで）も減少します。本剤は、心筋収縮力指標であるdp/dt（大動脈圧上昇率）およびQ（駆出期（LVET）と前駆出期（PEP）の持続時間の比）に大きな変化を与えることなく、BP、SV、MEF、RVを速やかに正常化します。必要な最大効果が現れた後は、ニトロプルシドナトリウムの投与を中止するか、用量を減らし、輸液速度を調整してBPを望ましいレベルに維持します。

ニトログリセリンと比較して、ニトロプルシドナトリウムはより効果的であり、下行大動脈瘤手術における胸部大動脈遮断時の血圧補正に推奨される薬剤です。ニトロプルシドナトリウムは、解離性胸部大動脈瘤患者の血圧安定化に第一選択薬と考えられています。このような症例では、手術準備中にさらなる大動脈解離を予防するため、ニトロプルシドナトリウムの投与量は収縮期血圧（SBP）を100～120mmHgに安定させるように調整されます。この薬は左心室駆出率の増加（左心室収縮期の短縮）を引き起こし、頻脈を引き起こすことが多いため、ベータ遮断薬（静脈内プロプラノロール、開始用量は0.5 mg、その後脈圧が60 mm Hgまで低下するまで5分ごとに1 mgを投与、エスモロール、ラベタロール）やカルシウム拮抗薬（ニフェジピン、ニモジピン）と併用されることが多いです。

作用機序と薬理効果

カルシウム拮抗薬やβ遮断薬とは異なり、有機硝酸塩は細胞膜表面に作用するのに対し、細胞内に作用します。すべてのニトロ血管拡張薬の作用機序は、血管平滑筋細胞内の一酸化窒素含有量を増加させることです。一酸化窒素は強力な血管拡張作用（内皮弛緩因子）を有します。ニトロ血管拡張薬の短期作用は、その作用持続時間が短い（T1/2が5秒未満）ことが決め手となります。細胞内では、一酸化窒素はcGMPの合成を促進する酵素であるグアニル酸シクラーゼを活性化します。この酵素は、細胞内遊離カルシウム濃度の調節と平滑筋収縮に関与する多くのタンパク質のリン酸化を制御します。

ニトログリセリンは、混合血管拡張薬であるニトロプルシドナトリウムとは異なり、主に静脈拡張作用を有する。この違いは、ニトログリセリンが酵素によって分解され、活性成分である一酸化窒素となるためである。ニトロプルシドナトリウムから一酸化窒素への分解は自然に起こる。血管床の一部、特に遠位動脈と細動脈には、ニトログリセリンを分解するために必要な酵素が比較的少量しか存在しないため、細動脈床に対するニトログリセリンの効果は、ニトロプルシドナトリウムよりも著しく弱く、高用量で使用した場合にのみ現れる。血漿中ニトログリセリン濃度が約1～2 ng/mlの場合、静脈拡張を引き起こし、3 ng/mlを超えると、静脈床と動脈床の両方の拡張を引き起こします。

ニトログリセリンの主な治療効果は、主に血管の平滑筋の弛緩によるものです。また、気管支、子宮、膀胱、腸、胆管の平滑筋にも弛緩作用があります。

ニトログリセリンには顕著な抗狭心症（抗虚血）作用があり、大量に摂取すると降圧作用もあります。

冠動脈疾患の患者では、心筋の酸素消費量（身体活動、感情的反応）の増加が、必然的に心筋低酸素症につながり、狭心症発作の発症につながることが知られています。心筋への血液供給が阻害されると、今度は心筋の収縮力が低下します。この場合、通常、収縮期末の左室腔内の残留血液量の増加により、左室拡張期終末圧（LVEDP）の上昇が認められます。この量は、血液の流入により拡張期末に大幅に増加します。LVEDPの上昇に伴い、左室壁への圧力が高まり、細動脈の圧迫により心筋への栄養供給がさらに阻害されます。さらに、冠動脈の抵抗は、心外膜から心内膜に向かって徐々に増加します。心筋の心内膜下層への血液供給不足は、代謝性アシドーシスの発症と収縮力の低下につながります。体は圧受容器を介して交感神経系の緊張を高めることでこの状況を改善しようとします。その結果、頻脈が発生し、収縮力が増強しますが、これは心筋の外層（血液供給は多かれ少なかれ十分な状態）でのみ起こります。これにより、心筋の内膜層と外膜層の収縮が不均一になり、さらに収縮力が阻害されます。このように、一種の悪循環が生じます。

ニトログリセリンは大容量血管への血液沈着を引き起こし、静脈還流と心臓への前負荷を減少させます。この場合、大動脈の拡張期血圧と比較して、LVEDPの低下がより顕著になります。LVEDPの低下は、心筋内膜下層の冠動脈に対する組織による圧迫を減少させ、心筋の酸素消費量の低下と心筋内膜下層の血流改善を伴います。このメカニズムにより、狭心症発作の発現時に抗狭心症作用が発現します。

ニトログリセリンは、冠動脈および側副血行路を拡張し、冠動脈痙攣を消失させることで、心筋虚血部への酸素供給を増加させます。単独冠動脈を用いた研究では、アデノシン（強力な動脈拡張薬）とは異なり、高用量（8～32 mcg/kg）のニトログリセリンは、大冠動脈（冠動脈細動脈は平滑筋ではない）の平滑筋を弛緩させ、冠動脈の自己調節機能を抑制します。これは、冠血流量の増加および冠静脈洞血中ヘモグロビン酸素飽和度の増加によって証明されます。ニトログリセリンの注入を中止し、血中硝酸塩濃度が低下すると、冠血流量が初期レベルを下回り、冠静脈洞血中ヘモグロビン飽和度が正常化することが観察されます。しかし、LVEDP が正常またはわずかに高い患者における血管内容量の減少、BP および CO の過度の低下は、心筋血流が灌流圧に大きく依存するため、冠動脈灌流圧の低下と心筋虚血の悪化につながる可能性があります。

ニトログリセリンは肺血管を拡張し、肺への血液シャントの増加を引き起こし、Pa02 を初期値の 30% 減少させます。

ニトログリセリンは脳血管を拡張させ、脳血流の自動調節を阻害します。頭蓋内容積の増加は頭蓋内圧の上昇を引き起こす可能性があります。

すべてのニトロ血管拡張薬は、ADP およびアドレナリン誘発性の血小板凝集を阻害し、血小板第 4 因子のレベルを低下させます。

ニトロプルシドナトリウムは血管平滑筋に直接作用し、動脈と静脈を拡張させます。ニトログリセリンとは異なり、ニトロプルシドナトリウムには抗狭心症作用はありません。心筋への酸素供給を減少させ、冠動脈疾患患者の心筋虚血部位における心筋血流の減少、および心筋梗塞患者のST部分の延長を引き起こす可能性があります。

ニトロプルシドナトリウムは脳血管拡張を引き起こし、脳血流の自己調節機能を阻害し、頭蓋内圧および脳脊髄液圧を上昇させ、さらに脊髄灌流を阻害します。ニトログリセリンと同様に、肺血管拡張と顕著な肺内シャントを引き起こし、PaO2を初期値の30～40%低下させます。したがって、ニトロプルシドナトリウムを使用する場合、特に心不全患者においては、PaO2の著しい低下を防ぐため、吸入混合液中の酸素濃度を高め、呼気終末陽圧（PEEP）を5～8mmH2O以内に設定する必要があります。

硝酸塩の服用は、耐性の形成、すなわち臨床効果の減弱、そして時には消失を伴う場合があります。耐性形成のメカニズムは未だ解明されていません。この現象は、硝酸塩療法を定期的に受ける場合に、より大きな臨床的意義を持ちます。平均的に、血中薬物濃度が長期間かつ一定であるほど、硝酸塩への依存は顕著になります。患者によっては、硝酸塩への依存が非常に急速に、数日あるいは数時間で発現する場合があります。例えば、集中治療室における硝酸塩の静脈内投与では、投与開始から10～12時間後に効果の減弱の最初の兆候が現れることがよくあります。

硝酸塩への依存は、多かれ少なかれ可逆的な現象です。硝酸塩への依存が生じた場合、薬物の使用を中止すると、通常数日以内に感受性が回復します。

日中に硝酸塩の作用を受けない時間が6～8時間であれば、依存症を発症するリスクは比較的低いことが示されています。硝酸塩への依存症の発症を防ぐ原則は、このパターン、つまり断続的な使用法に基づいています。

薬物動態

ニトログリセリンは経口摂取すると消化管から速やかに吸収され、肝臓を初めて通過する際に大部分が分解され、ごく少量のみがそのまま血流に入ります。ニトログリセリンは血漿タンパク質に結合しません。他の有機硝酸エステルと同様に、ニトログリセリンは主に肝臓と赤血球において、グルタチオン硝酸還元酵素によって窒素化されます。結果として生じるジニトライトおよびモノニトライトはグルクロン酸抱合体の形で腎臓から部分的に体外に排出されるか、さらに脱窒素化されてグリセロールとなります。ジニトライトの血管拡張作用はニトログリセリンよりも著しく弱いです。NGのT1/2はわずか数分です（静脈内投与後2分、経口投与後4.4分）。

ニトロプルシドナトリウムは不安定な化合物であり、臨床効果を得るには持続静脈内投与が必要です。ニトロプルシドナトリウム分子は、5つのシアン化物イオン（CN-）と活性ニトロソ基（N = O）に自発的に分解します。シアン化物イオンは3種類の反応を起こします。メトヘモグロビンに結合してシアンメトヘモグロビンを形成する、肝臓および腎臓のロダナーゼの影響下でチオ硫酸塩に結合してチオシアン酸塩を形成する、そしてシトクロム酸化酵素と結合して組織の酸化を防ぐ、というものです。チオシアン酸塩は腎臓からゆっくりと排泄されます。腎機能が正常な患者ではT1/2は3日ですが、腎不全患者では大幅に長くなります。

禁忌

このグループの薬剤は、低血圧を発症したり心筋虚血を悪化させる可能性があるため、貧血および重度の血液量減少のある患者には使用しないでください。

NNPの投与は、頭蓋内圧亢進症、視神経萎縮症の患者には禁忌です。高齢者、甲状腺機能低下症、腎機能障害のある患者には慎重に投与する必要があります。小児および妊婦への投与は推奨されません。

忍容性と副作用

ニトログリセリンを長期使用すると、頭痛（脳血管の拡張と髄膜動脈周囲の敏感な組織の伸張による）が発生することがよくあります。麻酔科診療においては、ニトログリセリンは麻酔中の患者に使用されるため、この副作用はそれほど重要ではありません。

ニトログリセリンおよびNPIの短期投与で起こる副作用は、主に過度の血管拡張によるもので、低血圧を引き起こします。これらの薬剤の過量投与または過敏症、ならびに循環血液量減少症の場合、硝酸塩を服用した患者はベッドの足元を高くして横向きの姿勢をとり、心臓への静脈還流を確保する必要があります。

ニトロプルシドナトリウムによる低血圧は、代償性頻脈（心拍数の増加は約20％）やレニン活性の増加を伴うことがある。

血漿。これらの影響は、同時性血液量減少症の状態でより頻繁に観察されます。ニトロプルシドナトリウムは、冠動脈盗血症候群の発症を引き起こします。

胸腹部大動脈手術中のニトログリセリンおよびニトロプルシドナトリウムの使用は、脊髄盗血症候群の発症を引き起こす可能性があり、脊髄灌流圧を大動脈圧迫レベル以下に低下させ、脊髄虚血を助長し、神経疾患の発生率を高めます。したがって、これらの薬剤は、このような手術中の血圧補正には使用されません。吸入麻酔薬（イソフルラン、フルオロセタン）とカルシウム拮抗薬（ニフェジピン、ニモジピン）の併用が推奨されます。

ニトロプルシドナトリウム投与に伴う血漿レニンおよびカテコラミン値の上昇は、投与中止後に血圧が著しく上昇する原因となります。エスモロールなどの短時間作用型β遮断薬との併用により、ニトロプルシドナトリウム投与中に発現する頻脈の是正、投与量の減量、およびニトロプルシドナトリウム投与中止後の高血圧リスクの低減が可能になります。

頻度ははるかに低いものの、ニトロプルシドナトリウムの代謝産物であるシアン化物およびチオシアン酸塩が血中に蓄積することで、望ましくない影響が生じることがあります。これは、薬剤の長時間投与（24時間以上）、高用量の使用、または腎不全患者への投与によって引き起こされる可能性があります。中毒状態は、代謝性アシドーシス、不整脈、静脈血中の酸素含有量の増加（組織が酸素を吸収できないことによる）の発現として現れます。中毒の初期症状は、タキフィラキシー（望ましい降圧効果を得るために薬剤の投与量を継続的に増加させる必要がある状態）です。

シアン中毒の治療には、純酸素を用いた人工呼吸器とチオ硫酸ナトリウム（150 mg/kg、15分かけて）の静脈内投与が用いられます。チオ硫酸ナトリウムはヘモグロビンをメトヘモグロビンに酸化します。チオ硫酸ナトリウムとメトヘモグロビンはシアン化物と活発に結合し、血中のシアン化物量を減少させ、シトクロム酸化酵素と反応します。シアン中毒の場合、オキシコバラミンも使用されます。オキシコバラミンは遊離シアン化物と反応してシアノコバラミン（ビタミンB12）を生成します。オキシコバラミン（0.1gを5%ブドウ糖溶液100mlに溶解）を静脈内投与した後、チオ硫酸ナトリウム溶液（12.5gを5%ブドウ糖溶液50mlに溶解）をゆっくりと静脈内投与します。

ニトロ血管拡張薬の大量投与によって発症するメトヘモグロビン血症の治療には、メチレンブルーの 1% 溶液 (1 ～ 2 mg/kg、5 分間) が使用され、メトヘモグロビンがヘモグロビンに戻ります。

交流

深い麻酔、神経遮断薬、他の降圧剤、抗アドレナリン薬、Ca2+遮断薬、ベンゾジアゼピンの予備使用は、ニトログリセリンおよびニトロプルシドナトリウムの降圧および血管拡張効果を著しく増強する可能性があります。

ニトロプルシドナトリウムは筋弛緩薬と直接相互作用しませんが、動脈性低血圧時の筋血流減少は間接的にNMBの発現を遅らせ、その持続時間を延長させます。ホスホジエステラーゼ阻害剤であるユーフィリンはcGMP濃度の上昇を促進し、ニトロプルシドナトリウムの降圧作用を増強します。

注意事項

ニトログリセリンの使用は、PaO2を初期値の平均17%低下させます。したがって、肺の酸素化機能が低下している患者や心不全の患者では、PaO2の大幅な低下を防ぐために、吸入混合物中の酸素濃度を高め、PEEPを5～8mmH2Oの範囲内にする必要があります。ニトログリセリンは、心筋収縮障害の疑いのある患者、低血圧、心筋梗塞、心原性ショック、循環血液量減少症などの患者には慎重に処方する必要があります。

急激な血圧低下の可能性があるため、薬剤の注入は直接的（侵襲的）血圧管理下で実施する必要があります。急激な血圧低下が発生した場合に備えて、麻酔科医は血管収縮薬を準備しておく必要があります。

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