血栓症：原因、症状、診断、治療

血栓性素因（thrombophilia）は、長期間（数ヶ月、数年、あるいは生涯にわたって）にわたり、自然発生的な血栓形成、あるいは損傷部位を超えて血栓が制御不能に広がる傾向を示す慢性的な身体疾患です。通常、「血栓性素因」という用語は遺伝的に規定された状態と理解されていますが、後天的に血栓形成傾向が増強される状態も存在します。したがって、血栓性素因を先天性と後天性に分けることが合理的であると考えています。

止血の主な役割は、血管内の血液を液体状態に保ち、外傷や病理学的過程において血管の欠損部を塞ぐ止血用の「栓」を形成することで、失血を防ぐことです。止血用の栓は、臓器への血液供給を妨げてはなりません。

血栓形成は、血液の止血成分、血管壁の状態、そして血流の動態（ウィルヒョウの三徴）という3つの主要な要因が関与する動的なプロセスです。通常、これらの要素は動的平衡状態にあり、止血バランスの維持に役立っています。ウィルヒョウの三徴の要素のいずれかが破綻すると、止血バランスが変化し、血栓形成が不十分になったり過剰になったりする可能性があります。血栓性好中球減少症の場合、通常、止血システムの複数の要素が破綻しており、原因となる疾患を特定できないことがよくあります。

血栓形成傾向は、必ずしも血栓症の形で実現されるわけではない潜在的な可能性のみを定義するため、血栓形成傾向、血栓症、および血栓塞栓症を同一視することは不可能です。

血栓症は、血栓によって血管内腔が閉塞することで血流障害と臓器虚血を伴う病態です。血栓塞栓症は、循環器系の上部で形成された血栓が血流とともに血管内に入り込み、動脈が閉塞する状態です。

血栓症の発症は、血栓形成病因因子の相互作用の結果です。血栓症は動脈血栓症と静脈血栓症に分けられます。

動脈血栓および心内血栓は、主にフィブリン架橋で繋がれた血小板（白色血栓）で構成されています。動脈血栓は主に壁側に発生します。動脈血栓の形成における最も重要な要因は、血管壁の先天性または後天性の異常と、血小板の病的な活性化です。最も一般的な異常は動脈硬化です。さらに、先天性の血管発達異常、血管腫形成、感染性内皮障害、医原性疾患が原因となる場合もあります。

静脈血栓には多量の赤血球とフィブリンが含まれており、しばしば血管内腔を完全に閉塞します。静脈血栓形成の主なメカニズムは、血液凝固能の亢進と血液うっ滞に関連しています。小児期には、輸液のための静脈カテーテル挿入が非常に重要です。

小児における血栓症は、成人に比べてはるかに少ないです。生後6ヶ月までの血栓症の発生頻度は、10万人あたり年間5.1人ですが、6ヶ月以降は10万人あたり年間0.7人から1.9人の範囲です。小児における静脈血栓症は、動脈血栓症の約2倍の頻度で発生します。

病的血栓形成の病因には、先天性と後天性があります。先天性因子の中で、遺伝性因子は、通常、様々な止血タンパク質の活性における遺伝的に決定された変化、または血栓形成促進作用を有する物質の血中濃度の上昇に関連するものと区別されます。

止血タンパク質の活性の変化に関連する血栓形成因子も、いくつかのグループに分けられます。

• 抗凝固活性の病理的な低下;
• 凝血促進因子の活性の病的な増加;
• 凝固促進因子の多型性を阻害し、阻害剤の影響から保護します。

各要因グループの重要性は同じではありません。第 1 カテゴリと第 2 カテゴリの要因の役割が証明された場合、第 2 カテゴリの要因の重要性は明らかに低くなります。

この要因のグループには、病的な血栓形成のリスクを大幅に高める血管の発達におけるさまざまな異常も含まれますが、遺伝性として分類することはできません。

後天性因子は多岐にわたります。小児においては、後天性因子が病的血栓形成の唯一の原因となることは稀ですが、しばしば血栓症や塞栓症につながる「最後の手段」として作用します。小児における後天性因子の中で、静脈カテーテルは主要な位置を占めています。

小児における血栓症の遺伝的危険因子：

• アンチトロンビンIII欠乏症;
• プロテインC欠乏症;
• プロテニンS欠乏症;
• 第V因子遺伝子多型（第V因子ライデン）
• プロトロンビン遺伝子多型（一塩基置換G20210A）
• 血小板受容体糖タンパク質IIIaの多型;
• 異常フィブリノーゲン血症;
• 高リポタンパク血症;
• 高ホモシステイン血症（小児、通常は遺伝性）
• サラセミア（脾臓摘出後肝静脈血栓症）
• 鎌状赤血球貧血。

小児における血栓症の獲得性危険因子：

• 静脈カテーテル挿入、特に静脈内にカテーテルを長期間留置すること。
• 血液粘度の上昇（赤血球増多症、循環血液量の減少による体液喪失）
• 手術または怪我;
• 感染症（HIV、水痘、化膿性血栓性静脈炎）
• 自己免疫疾患（ループス抗凝固症、抗リン脂質症候群、糖尿病、ベーチェット病など）
• ネフローゼ症候群;
• 心臓および血管の先天異常。
• 腫瘍性疾患;
• 化学療法：アスパラギナーゼ（L-アスパラギナーゼ）、プレドニゾロン;
• 肝疾患;
• プロテインC濃縮物の目的。

血栓症の発症における役割が不明な要因:

• 血液凝固因子VIII、XI、XII、フォン・ヴィレブランド因子、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の活性が高い。
• 第XII因子、ヘパリン補因子II、プラスミノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子、トロンボモジュリンの欠乏。

病的血栓形成のリスクを考慮する上で、患者の年齢は重要な要素です。小児では、血栓形成のリスクは新生児期に最も高くなります。新生児は、天然抗凝固因子（アンチトロンビンIII、プロテインSおよびC（III、IIC））の線溶活性が低く、第VIII因子およびフォン・ヴィレブランド因子の活性が比較的高いため、血栓形成のリスクが高まると考えられています。おそらく、多くの止血タンパク質の濃度が比較的低いことと関連し、止血バランスの安定性が低いと表現する方が正確でしょう。その結果、血栓性疾患や出血性疾患が発生しやすくなります。

未熟児や子宮内発育遅延のある赤ちゃんでは、血栓性合併症を発症するリスクが高まります。

小児期における血栓症の発症には、多くの因子の相互作用が不可欠です。単独の危険因子がある場合、血栓症は通常、成人期に発症します。しかし、重度のATIII、IIC、およびNS欠損症の患者では、自然発生的または軽微な誘発性血栓症が早期に発症する可能性があります。

血栓症の獲得性危険因子の中で、中心静脈カテーテル挿入は全年齢の小児において最も多く挙げられます。この因子は、1歳未満の血栓症児の90%、1歳以上の血栓症児の66%に存在します。さらに、中心静脈カテーテル挿入による広範囲の血栓症を呈する小児は、血栓後症候群などの長期合併症の深刻なリスクを有します。カテーテル挿入に伴う血栓症は、ほとんどの場合、上大静脈系と心臓に発生します。臍帯静脈にカテーテルを挿入した場合、下大静脈系が影響を受ける可能性があります。

血栓症の臨床診断

血栓症の病因を特定するための臨床検査は、診断後直ちに治療前に実施する必要があります。推奨される検査項目には、APTT、プロトロンビン時間、フィブリノーゲン、血液凝固第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、VWF、活性化IICに対する抵抗性検査、ATIII、IIC、NS活性、プラスミノーゲン、Dダイマー、ユーグロブリン血栓溶解時間、ループス抗凝固因子検出検査（ラッセルクサリヘビ毒を用いた検査）、リン脂質または血小板の中和試験、血漿段階希釈液中の因子活性検査、阻害因子の性質を決定するための混合検査が含まれます。プラスミノーゲン活性化因子抗原およびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1の活性と存在を測定します。血液中のホモシステイン濃度、ならびに第V因子ライデン、メチルテトラヒドロ葉酸還元酵素、プロトロンビン（一塩基置換G20210A）の遺伝子多型を決定する必要があります。

小児における血栓症および血栓素因の治療

現時点では、小児の治療に関する問題は十分に研究されていません。成人に採用されている血栓症治療のアプローチが、年齢の高い小児にも適用できる可能性があります。しかしながら、抗凝固薬および血栓溶解薬に対する成人と小児（特に生後6ヶ月未満）の反応に違いがあることを示唆するデータがあります。治療を処方する際には、年齢に関連した血液凝固系の特徴を考慮する必要があります。

血栓症の小児患者における主な治療戦略は、まずヘパリン療法を処方し、その後、間接抗凝固薬の長期使用に移行することです。血栓症病因因子の作用停止後、少なくとも3ヶ月間は抗凝固薬による維持療法を行うことが推奨されます。軽度の遺伝性血栓素因が存在する場合は、抗凝固薬の効果を6ヶ月まで延長する必要があります。また、再発性血栓症の重篤なリスクが持続する場合は、間接抗凝固薬を数年間使用することもできます。

C3IIまたはプロテインC濃縮物（IIC）、AT IIIの補充療法は、IIC、ns、AT IIIの重度欠乏に伴う血栓症の治療、侵襲的治療が必要な場合、または特に幼児において血栓症の危険因子（感染症など）が追加された際の血栓症予防に行うことができます。新生児および生後数ヶ月の小児では、AT IIIおよびプラスミノーゲンの年齢相応の低値のため、抗凝固療法および血栓溶解療法が効果を発揮しない場合があります。この場合、C3IIの注入が適応となります。

組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子（アルテプラーゼ）は、動脈および静脈血栓症の血栓溶解療法に効果的に使用されています。プロウロキナーゼとヘパリンナトリウム（ヘパリン）の併用は、小児において効果的かつ比較的安全です。

その他の抗凝固薬には、フィブリノーゲン関連部位を含むトロンビンの活性部位を阻害するヒルジンの合成類似体があります。これらはAPTTに影響を与えず、血小板にも結合せず、出血性合併症を引き起こすことはまれです。小児における有効性を示すエビデンスがあります。

アンクロッド - フィブリン架橋の形成を阻害し、プラスミンによる切断を促進します。血栓症を伴うヘパリン誘発性血小板減少症において優れた効果が実証されています。小児における血栓形成傾向の治療における本剤の有効性はまだ研究されていません。