炎症性ミオパチー - 治療

炎症性筋疾患の治療

炎症性ミオパチーにおける薬剤の使用は経験的なものであり、その有効性は大規模な二重盲検プラセボ対照試験で確認されていません。さらに、多くの臨床試験では、皮膚筋炎および多発性筋炎の患者群が特定されていません。そのため、これらの異なる疾患それぞれに対する特定の治療法の経過と真の有効性は依然として不明です。そのため、現在の治療レジメンは、しばしば個々の症例報告に基づいています。包括的な情報が不足しているにもかかわらず、多くの専門家は、免疫抑制療法が多くの炎症性ミオパチー患者に有効であることに同意しています。このため、将来、これらの薬剤の大規模な対照試験を実施する際には倫理的な問題が生じるでしょう。しかし、このような研究は、現在対処されていない免疫学的「標的」（皮膚筋炎における筋周膜血管に対する補体媒介性体液性「攻撃」、または多発性筋炎における筋線維に対するオリゴクローナル細胞傷害性Tリンパ球の攻撃など）に対する炎症性筋疾患の治療に対する新しい、より特異的なアプローチの有効性を評価するために非常に重要です。

皮膚筋炎と多発性筋炎の治療は、通常、コルチコステロイドから始まります。経口プレドニゾロンの初期投与量は30～100 mg/日ですが、総投与量が多いほど治療開始後数ヶ月間の臨床的効果が大きいため、より積極的なアプローチが推奨されます。さらに、治療開始が早いほど、転帰は良好になる可能性が高くなります。治療開始が遅れると、効果が低下します。プレドニゾロンは通常、筋力が改善するか、CPK値が低下し始めるまで、4～6週間、1日1回朝に投与されます（80～100 mg、または1 mg/kg）。CPK値の低下は通常、筋力の上昇に先行すると報告されていますが、筋力低下が改善してからしばらく経ってからCPK活性の低下がみられた患者も数多く見てきました。したがって、コルチコステロイドの投与量を決定する際には、両方の指標を頼りにすることができますが、臨床反応の方が、いずれかの臨床検査値の変化よりも信頼性が高いと考えられています。

治療効果が良好で、望ましくない副作用がない場合、プレドニゾロンの投与量を3～4週間ごとに20mgずつ徐々に減らし、維持量である1日15～20mgまたは隔日30mgに達するまで（通常4～6ヶ月後）減量します。その後の減量は、治療効果が維持または増強されることを条件に、4～6週間ごとに2.5mg（連日投与の場合）または5mg（隔日投与の場合）ずつ、非常にゆっくりと行います。ステロイドに良好な反応を示した患者であっても、効果を維持するためには、維持量であるプレドニゾロン（隔日10～20mg未満）を何ヶ月も服用する必要があることがよくあります。炎症性筋疾患患者113名を対象に、コルチコステロイドおよびその他の経口免疫抑制剤の有効性を後方視的に解析した結果、皮膚筋炎はプレドニゾロン治療により良好な反応を示しました。患者の30%で症状の完全寛解が認められ、60%で部分的な効果が認められ、治療抵抗性を示した患者はわずか10%でした。多発性筋炎患者では、症状の完全寛解は10%、部分的な改善は73%、効果なしは17%でした。封入体を伴う筋炎では、これらの数値はそれぞれ0%、58%、42%でした。

重症例では、高用量メチルプレドニゾロン（1g/日）の静脈内投与がしばしば用いられます。経口投与と静脈内投与の有効性を比較した対照試験は実施されていませんが、免疫学的メカニズムに関連すると考えられる炎症性疾患（例：血管炎および結合組織疾患）における高用量ステロイドの静脈内投与の高い有効性は、皮膚筋炎および多発性筋炎の治療においてこの方法を用いることを正当化します。経験上、メチルプレドニゾロン（1gを午前中に2時間かけて静脈内投与）を3～5日間毎日投与することで、炎症過程の早期の積極的な緩和が得られることが示されています。この治療法は、電解質濃度、血糖値、生命機能、および有害な感情反応を注意深くモニタリングすれば、日帰り病院で実施可能です。重度の多動性、または逆に重度のうつ病を発症した症例では、高用量コルチコステロイドの投与を中止する必要があります。静脈内投与の終了後、患者は経口プレドニゾロンに移行します。最初は比較的高用量（80mg/日）が処方され、患者はこれを2週間服用します。その後、用量は徐々に減らされ、最初は60mg/日（3～4週間）、次に50mg/日（3～4週間）、そして40mg/日（3～4週間）へと減量されます。この方法の代替案として、メチルプレドニゾロンを3～4週間ごとに単回（「ブースター」）静脈内投与する方法がありますが、この方法は費用が高く、実用上は不便です。

経口または静脈内コルチコステロイド療法の開始から 3 か月後に客観的な改善の兆候 (筋力の増加) が見られない場合、コルチコステロイドに対する耐性が診断される可能性があります。この場合、薬物の中止を加速する必要があります。

コルチコステロイドを処方する際には、副作用のリスクを高める併存疾患を除外するために、患者を綿密に検査する必要があります。糖尿病、胃炎、胃潰瘍、高血圧、骨粗鬆症、感染症がある場合は、合併症のリスクがあるため、コルチコステロイドは禁忌です。しかし、これらの疾患がない場合でも、体重増加、耐糖能障害、クッシング症候群様症状、高血圧、胃炎および胃潰瘍、骨粗鬆症、股関節の虚血性壊死、白内障、緑内障、易刺激性、小児の成長遅延などの副作用が、コルチコステロイド投与中に発現する可能性があります。隔日投与することで、これらの副作用の可能性を低減できます。隔日投与による治療効果が薬剤の連日投与より低いことを証明した研究はないが、多くの臨床医は治療効果が現れるまで数か月間コルチコステロイドを毎日処方し、その後患者を隔日投与療法に移行することを好んでいる。副作用を防ぐために、制酸剤とH2受容体拮抗剤が処方され、低カロリー食と塩分制限が推奨される。顔面紅潮や全身の易刺激性はよく見られるが、コルチコステロイドの用量を減らすとこれらの副作用は治まると分かれば、多くの患者は喜んで我慢する。不眠症はプレドニゾロンを早朝に処方することで軽減できる。耐えられない副作用が起こった場合は、プレドニゾロンの用量を減らすか、薬剤の投与を中止すべきである。

ステロイド性ミオパチーは最も重篤な副作用の一つであり、治療が困難です。高用量のプレドニゾロンを長期使用すると、タイプ2筋線維の選択的萎縮が起こり、筋力低下が進行することがあります。特に、股関節屈筋などの下肢近位筋で筋力低下が進行することが多く、皮膚筋炎や多発性筋炎の増悪時にも同じ筋肉が影響を受けることがよくあります。そのため、ステロイド性ミオパチーと炎症性ミオパチーの進行を区別することが困難な場合があります。筋電図で判定される線維性細動および陽性鋭波の持続は、炎症性ミオパチーを示唆します。実際的な観点からは、筋力低下の進行は病気の進行によって引き起こされることが多いため、プレドニゾロンの用量を増やす必要があります。しかし、いずれの場合も、患者の状態を注意深く評価する必要があります。増悪を引き起こす可能性のある全身疾患や感染症の兆候があるかどうか、症状悪化の前にプレドニゾロンの投与量が増加したかどうか、どの筋群で筋力低下が進行したかなどです。例えば、下肢近位筋の筋力低下の進行に頸屈筋の筋力低下と嚥下障害の悪化が伴う場合、ステロイド性ミオパチーの可能性は低くなります。一方、ステロイド性ミオパチーと炎症性ミオパチーの増悪が併発している可能性もあります。この場合、コルチコステロイドの投与量を減らし、別の（「ステロイド代替」）免疫抑制剤を処方することでこれを補う必要があります。

アザチオプリンは、しばしばコルチコステロイドとの併用療法として使用されます。皮膚筋炎および多発性筋炎の患者では、副作用がある場合にはプレドニゾロンの投与量を減らすために、またはコルチコステロイドに耐性がある場合は主薬として処方されます。コルチコステロイドを使用する前にアザチオプリンを処方することは正当化されません。アザチオプリンの投与量は2mg/kg/日ですが、一部の臨床医はより高い用量（最大3mg/kg/日）を使用します。アザチオプリンの主な副作用は通常、用量依存性であるため、投与量を減らすことで軽減できます。アザチオプリンを服用すると、白血球減少症、血小板減少症、貧血を伴う骨髄抑制、および毒性肝障害が発生する可能性があります。アザチオプリンの大きな欠点は、その効果が3～6ヶ月で現れることです。そのため、迅速な効果が必要な場合には使用が不適切です。したがって、コルチコステロイドの効果が不十分な場合にのみ、アザチオプリンを治療計画に追加することが合理的です。

メトトレキサートは、コルチコステロイドに抵抗性のある炎症性ミオパチーの患者に効果があると報告されています。メトトレキサートはアザチオプリンよりも速やかに作用しますが、経口摂取した場合の吸収は一定ではありません。メトトレキサートは肝毒性作用を有し、口内炎、骨髄抑制、および肺炎を引き起こす可能性があります。経口摂取する場合、メトトレキサートは最初の3週間は週5～10 mg（12時間間隔で2.5 mgを服用）で処方され、その後、週2.5 mgずつ徐々に用量を増やして週20～25 mgまで増やします。この薬は、週0.4～0.8 mg/kgの用量で静脈内投与することもできます。一般的に、神経科医は炎症性ミオパチーを他の免疫抑制剤で治療することが多く、メトトレキサートに頼ることはほとんどありません。

炎症性ミオパチーにおいて、コルチコステロイド療法が無効の場合、静脈内免疫グロブリンが最もよく使用されます。小児や高齢者、およびコルチコステロイド療法中に合併症のリスクが高い他のカテゴリーの患者では、静脈内免疫グロブリンが第一選択薬とみなされることがよくあります。併用試験では、静脈内免疫グロブリンは、皮膚筋炎患者23名中20名、多発性筋炎患者14名中11名に臨床的に有意な改善をもたらしました。皮膚筋炎患者において、静脈内免疫グロブリンは、筋力低下、皮膚変化、免疫異常の重症度を軽減し、毛細血管密度の増加、血管における膜侵襲複合体の検出減少、および筋線維におけるMHC-1発現の減少を示しました。異なる治療レジメンを比較した対照試験は報告されていませんが、免疫グロブリンは経験的に、総量2g/kgを2～5日間投与することが最も多く行われています。静脈内免疫グロブリンの効果は通常4～8週間しか持続しません。そのため、数ヶ月間効果を維持するためには、薬を月に1回投与し続ける必要があります（「ブースター」）。3～4ヶ月以内に効果が見られない場合、それ以上の月1回の投与は推奨されません。低用量経口コルチコステロイドと静脈内免疫グロブリンは相乗作用を示す可能性がありますが、この効果を確認するには対照試験が必要です。

IV免疫グロブリンの主な欠点は、コストが高いことと、作用持続時間が短いため、毎月の維持投与が必要になることです。IV免疫グロブリンの副作用は、注入速度が200 ml/時を超えず、用量が0.08 ml/kgであれば、通常最小限です。副作用には、頭痛、悪寒、倦怠感、筋肉痛、胸部不快感、血圧上昇などがあり、これらは注入速度を下げることで多くの場合解消されます。アナフィラキシー反応はまれですが、患者のIgAレベルが低く（おそらく抗体の存在が原因）、免疫グロブリン製剤に少量のIgAが含まれている場合は発生する可能性があります。特に腎機能障害のある人で腎毒性が起こる可能性もあります。無菌性髄膜炎の症例が報告されており、片頭痛患者でより多く見られます。また、IV免疫グロブリンは血清粘度を上昇させるため、血栓塞栓症の合併症のリスクが高まります。

静注免疫グロブリンの作用機序は未だ解明されていません。実験データによると、高用量の静注免疫グロブリンは補体依存性免疫障害を減弱させることが示唆されており、これがその治療効果を説明する可能性があります。さらに、静注免疫グロブリンは、補体沈着の阻害、サイトカインの中和、Fc受容体を介した貪食の阻害、自己抗体産生の減少（ネガティブフィードバックによる）、あるいは抗イディオタイプ抗体の存在に関連するその他の調節作用を発揮する可能性があります。ヒト炎症性筋疾患における静注免疫グロブリンの作用機序は未だ解明されていません。

シクロホスファミドとシクロスポリンは皮膚筋炎や多発性筋炎にも使用されていますが、副作用、中等度の有効性を伴う持続性合併症の可能性から、積極的な経過、コルチコステロイドへの耐性、全身症状の悪化を伴う特定の症例でのみ使用が制限されています。これらの化合物（単独または他の薬剤との併用）の対照試験が不足していることも、その使用を制限しています。シクロホスファミドは1～2.5 mg / kg /日の用量で経口投与され、治療中の白血球数は2500 /μlを下回ってはなりません。出血性膀胱炎、脱毛症、不妊症、骨髄抑制、悪性腫瘍の発症リスクの増加などの深刻な副作用があるため、この薬は最後の手段としてのみ使用されます。この場合、壊死性血管炎の治療に使用される計画に従って使用することができます。白血球と顆粒球の数を制御しながら、5〜6日間静脈内に3gを投与し、その後、750〜1000mg / ^m2の用量で毎月投与する形で維持療法が必要です。

シクロスポリンは、インターロイキン-2やその他のT細胞活性化反応によるT細胞の活性化を阻害し、特定の免疫フィリンに結合して作用し、腎毒性、肝毒性、高血圧を引き起こす可能性があります。皮膚筋炎および多発性筋炎の患者を対象とした複数の小規模研究で、シクロスポリンの有益な効果が示されていますが、高額な費用と潜在的な副作用が使用を制限しています。治療は6mg/kg/日から開始し、その後、腎毒性のリスクを軽減するために4mg/kg/日まで漸減します。血清中の薬物濃度をモニタリングすることで、より安全に使用できます。推奨される血清中濃度は100～150μg/mLです。

理論的には、血漿交換療法は、循環血中の免疫複合体および免疫グロブリン濃度を低下させるため、炎症性筋疾患、特に皮膚筋炎に有益な効果をもたらす可能性があります。しかしながら、コルチコステロイドに抵抗性のある多発性筋炎および皮膚筋炎の患者39名を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、血漿交換療法の有効性は実証されませんでした。

封入体筋炎を皮膚筋炎や多発性筋炎と区別する最も重要な特徴は、免疫抑制療法に対する反応の低さです。コルチコステロイドに抵抗性の多発性筋炎では、再生検により封入体筋炎の形態学的特徴が明らかになることがよくあります。しかしながら、封入体筋炎患者の中には、コルチコステロイドに反応を示す患者も少数います。そのため、全症例において3ヶ月間の経口プレドニゾロンの試験が推奨されます。効果が認められない場合は、静注免疫グロブリンの投与が適応となります。封入体筋炎患者19名を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、「機能的に有意な改善が6例（28%）で認められました。しかし、その効果はせいぜい中等度であり、少数の患者を対象とした試験では、封入体筋炎における静注免疫グロブリンの十分な効果は示されなかった可能性があります。本疾患の病因に関するさらなる研究と、効果的な治療法の探索が必要です。

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