薬物過敏症：原因、症状、診断、治療

薬物過敏症は免疫介在性反応です。症状は軽度から重度まで様々で、皮膚発疹、アナフィラキシー、血清病などが挙げられます。診断は臨床的に行い、皮膚テストは有益な情報となります。治療は、薬物の投与中止、抗ヒスタミン薬の投与（適応がある場合）、そして場合によっては脱感作療法です。

薬物過敏症は、個々の薬物またはそれらの組み合わせを服用したときに発生する可能性のある毒性および副作用と区別する必要があります。

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病因

一部のタンパク質とほとんどのポリペプチド薬（インスリン、治療用抗体など）は、抗体産生を直接刺激することができます。しかし、ほとんどの薬物はハプテンとして作用し、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子を構成するタンパク質を含む血清または細胞タンパク質と共有結合します。この結合により、これらのタンパク質は免疫原性を示し、抗薬物抗体の産生、薬物に対するT細胞反応、またはその両方を刺激します。ハプテンはMHCクラスII分子に直接結合し、T細胞を直接活性化することもできます。プロハプテンは代謝反応によってハプテンになります。例えば、ペニシリン自体は抗原ではありませんが、その主要な分解産物であるベンジルペニシロ酸は組織タンパク質と結合して、主要な抗原決定基であるベンジルペニシロイル（BPO）を形成します。一部の薬物はT細胞受容体（TCR）に直接結合して刺激しますが、ハプテン以外のTCRへの結合の臨床的意義は未だ確立されていません。

一次感作がどのように起こり、自然免疫機構が最初にどのように関与するかは明らかではありませんが、一旦薬物が免疫反応を刺激すると、同じクラスの薬物内および薬物間での薬物に対する交差反応が見られます。たとえば、ペニシリンに感作された患者は、半合成ペニシリン（アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリンなど）に反応する可能性が非常に高く、そのような患者の約10％は、同様のβ-ラクタム構造を持つセファロスポリンに反応します。ただし、一部の明らかな交差反応（スルホンアミド系抗生物質と非抗生物質の間など）は、特異的免疫交差反応によるものではなく、アレルギー反応に対する素因によるものである可能性が高いです。したがって、明らかな反応のすべてがアレルギー性であるわけではありません。たとえば、アモキシシリンは発疹を引き起こしますが、発疹は免疫介在性ではなく、将来的にその薬物を使用することを妨げるものではありません。

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症状 薬に対する過敏症

症状と徴候は患者と薬剤によって大きく異なり、同じ薬剤でも患者によって反応が異なることがあります。最も重篤な症状はアナフィラキシーであり、発疹、蕁麻疹、発熱がより一般的です。持続的な薬剤反応はまれです。

他にも特徴的な臨床症候群があります。血清病は通常、薬剤曝露後7～10日で発症し、発熱、関節痛、発疹を特徴とします。発症機序には、薬物抗体複合体の形成と補体活性化が関与しています。一部の患者では、重度の関節炎、浮腫、または胃腸症状が発現します。症状は自然に軽快し、1～2週間持続します。最も一般的な原因薬剤は、β-ラクタム系抗生物質およびスルホンアミド系薬剤、デキストラン鉄、カルバマゼピンです。

溶血性貧血は、抗体-薬物-赤血球複合体が形成されるか、薬物（例：メチルドパ）によって赤血球膜が変性し、自己抗体産生を誘発する抗原が露出することで発生します。一部の薬物は肺障害を引き起こします。尿細管間質性腎炎は一般的な腎アレルギー反応であり、メチシリン、抗菌薬、シメチジンが一般的な原因です。ヒドララジンとプロカインアミドはSLE様症候群を引き起こす可能性があります。この症候群は比較的良性であり、腎臓と中枢神経系への影響は受けません。抗核抗体検査は陽性です。ペニシラミンはSLEやその他の自己免疫疾患（例：重症筋無力症）を引き起こす可能性があります。

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診断 薬に対する過敏症

薬剤に対する反応が服用後数分から数時間という短時間で発現した場合に診断が下されます。しかしながら、多くの患者は原因不明の遅発性反応を報告します。同等の代替薬（例えば梅毒治療におけるペニシリン）が見つからない場合、皮膚テストを行う必要がある場合もあります。

皮膚テスト。即時型（IgE介在性）過敏症の場合の皮膚テストは、β-ラクタム系抗生物質、外来（異種）血清、一部のワクチン、およびポリペプチドホルモンに対する反応の診断に役立ちます。しかしながら、ペニシリンに反応を示す患者のうち、皮膚テストが陽性となるのは通常10～20%に過ぎません。多くの薬剤（セファロスポリン系薬剤を含む）では、このテストは信頼性が低く、IgE介在性アレルギーのみを診断するため、麻疹様発疹、溶血性貧血、または腎炎の発症を予測することはできません。

即時型過敏症の既往歴があり、ペニシリンによる治療を受ける患者には、ペニシリン皮膚テストが必要です。BPO-ポリリジン複合体およびペニシリンGを、ヒスタミンおよび生理食塩水とともに対照として用います。最初にプリックテストを行います。患者に重篤な激しい反応の既往歴がある場合は、初回テスト時に試薬を100倍に希釈する必要があります。プリックテストが陰性であれば、皮内テストを行うことができます。皮膚テストが陽性の場合、患者をペニシリンで治療するとアナフィラキシー反応が起こる可能性があります。テストが陰性であれば、重篤な反応の可能性は低いですが、完全に否定できるわけではありません。ペニシリン皮膚テストは新規の過敏症を誘発するものではありませんが、ペニシリン療法を開始する直前に患者をテストします。

異種血清の皮膚テストでは、アトピーの既往歴がなく、過去に馬血清製剤の投与を受けたことのない患者は、まず1:10希釈液を用いたプリックテストを実施します。結果が陰性の場合、1:1000希釈液0.02mlを皮内注射します。感受性の高い患者では、15分以内に直径0.5cmを超える膨疹が形成されます。過去に血清製剤の投与を受けたことがあり、反応の有無にかかわらず、アレルギーの既往歴が疑われる患者は、まず1:1000希釈液を用いて検査を行います。結果が陰性であれば、アナフィラキシーの可能性は排除されますが、将来の血清病の発生を予測するものではありません。

その他の検査。薬物誘発試験では、過敏症反応を引き起こす可能性のある薬剤を、反応が起こるまで用量を漸増していきます。この試験は、監督下で実施する場合、安全かつ効果的であると考えられます。血液学的薬剤の検査には、直接抗グロブリン試験と間接抗グロブリン試験があります。その他の過敏症を引き起こす薬剤（例：RAST、ヒスタミン遊離、肥満細胞または好塩基球の脱顆粒、リンパ球形質転換）の検査は信頼性が低く、実験段階です。

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差動診断

薬物過敏症は、個々の薬物またはそれらの組み合わせを服用したときに発生する可能性のある毒性および副作用と区別する必要があります。

処理 薬に対する過敏症

治療は、反応を引き起こしている薬剤の使用を中止することです。ほとんどの症状や症状は、薬剤の使用を中止してから数日以内に改善します。急性反応に対する支持療法としては、掻痒に対しては抗ヒスタミン薬、関節痛に対してはNSAIDs、より重篤な反応（例：剥脱性皮膚炎、気管支痙攣）に対してはグルココルチコイド、アナフィラキシーに対してはアドレナリンが使用されます。薬剤熱、掻痒を伴わない発疹、および他の臓器系からの軽度の反応などの症状には治療は必要ありません（具体的な臨床反応の治療については、本書の他の章を参照してください）。

脱感作療法。感受性が明確に確認されている場合、または他の治療法がなく本剤による治療が必要な場合には、迅速な脱感作療法が必要となることがあります。可能であれば、脱感作療法はアレルギー専門医と連携して実施するのが最善です。この処置はスティーブンス・ジョンソン症候群の患者には行いません。脱感作療法を行う前に、O₂ _、アドレナリン、およびアナフィラキシー発生時の蘇生に必要なその他の器具を常に用意しておく必要があります。

脱感作療法は、アレルゲン投与量を30分ごとに徐々に増加させていく方法です。まず、潜在性アナフィラキシーを誘発する最小量から開始し、曝露量を治療量まで増加させます。この療法の効果は、薬剤が血清中に常に存在する状態に基づいており、投与を中断してはなりません。脱感作療法の後には、十分な治療量を投与します。過敏症反応は通常、薬剤投与中止後24～48時間で観察されます。脱感作療法中は、軽度の反応（例：かゆみ、発疹）がしばしば観察されます。

ペニシリンは経口または静脈内投与が可能ですが、皮下または筋肉内投与は推奨されません。皮内テストが陽性の場合、最初は 100 単位（または mcg）/ml を 50 ml バルーンで非常にゆっくりと静脈内注入します（合計 5,000 単位）。症状が現れなければ、投与速度を徐々に上げ、20 ～ 30 分以内にバルーンが完全に空になるまで続けます。次に、1,000 または 10,000 単位/ml の濃度でこの手順を繰り返し、最後に全治療量を投与します。処置中にアレルギー症状が現れた場合は、投与速度を落とし、患者に適切な薬物療法を行う必要があります。ペニシリンのプリックテストが陽性の場合、または患者が重度のアレルギー反応を起こしたことがある場合は、初回投与量を減らす必要があります。

経口投与による脱感作療法では、まず100単位（マイクログラム）から開始し、15分ごとに400,000単位（マイクログラム）まで増量します（13回目）。その後、薬剤は非経口投与され、アレルギー症状が現れた場合は適切な抗アナフィラキシー薬で治療します。

トリメトプリム-スルファメトキサゾールおよびバンコマイシンの場合も、ペニシリンと同じ技術が使用されます。

異種血清の場合。異種血清に対する皮膚テストが陽性の場合、アナフィラキシーのリスクが非常に高くなります。血清による治療が必要な場合は、その前に脱感作を行う必要があります。皮膚テストは、脱感作の適切な開始用量を決定するために使用され、希釈系列から得られる最低用量（反応がないか、非常に少ない濃度）が選択されます。この溶液 0.1 ml を皮下注射するか、ゆっくりと静脈内に注射します。静脈内投与は非従来型ですが、治療濃度と投与速度が達成されるまで医師の監督が必要です。15 分以内に反応が起こらない場合は、15 分後に用量を 2 倍にして、希釈されていない血清 1 ml にします。この用量を筋肉内に繰り返し投与し、さらに 15 分以内に反応が起こらない場合は、全量を投与します。反応が起こった場合でも、治療は可能な場合があります。投与量を減らし、急性蕁麻疹の場合と同様に抗ヒスタミン薬が処方され、その後投与量がわずかに増加されます。

予測

時間の経過とともに過敏症は軽減します。IgE抗体は、アレルギー反応から1年以内の患者の90%に認められますが、10年後には20～30%に減少します。アナフィラキシーの既往歴のある患者では、薬剤に対する抗体がより長く持続します。薬物アレルギーのある患者には、薬剤の服用を避け、識別用または「アラート」ブレスレットを着用するよう指導し、医療記録には常にその旨を記載する必要があります。

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