再生不良性貧血の病態

数多くの培養、電子顕微鏡、組織学、生化学、酵素研究法に基づく現代の概念によれば、再生不良性貧血の発症には、多能性幹細胞（PSC）への直接的な損傷、幹細胞の微小環境の変化と、その結果としての幹細胞機能の阻害または破壊、そして免疫病理学的状態の 3 つの主なメカニズムが重要です。

現代の概念によれば、細胞レベルおよび運動レベルにおける汎血球減少症の原因は、PSCおよびより成熟した赤血球、骨髄球、および血小板造血の前駆細胞の数の大幅な減少です。また、残存幹細胞の質的欠陥も一定の役割を果たしており、十分な数の成熟した子孫を生成できないことで表れます。PSCの欠陥は、さまざまな病因の影響下で発現または悪化する主要な疾患です。再生不良性貧血の病因における主要因としてのPSCの欠陥の重要性は、患者の骨髄細胞のコロニー形成能力の急激な低下が検出されることに基づいています。この低下は臨床的および血液学的寛解期間中も持続します。また、PSCの機能的劣性を示す形態学的に欠陥のある造血細胞が検出されます。 PSCレベルが正常値から10%以上低下すると、分化と増殖のプロセスのバランスが崩れ、分化が優位になることが証明されており、これが骨髄のコロニー形成能の低下を最もよく説明していると考えられます。再生不良性貧血におけるPSC欠損の優位性は、以下の事実によって裏付けられています。

• 再生不良性貧血の発症は、骨髄前駆細胞におけるミトコンドリアタンパク質へのアミノ酸の取り込みおよびRNA合成を不可逆的に阻害するクロラムフェニコール（レボマイセチン）の摂取を背景として起こる可能性があり、その結果、それらの増殖および分化が阻害されます。
• 放射線被曝により一部のPSCが死滅し、放射線照射を受けた人の幹細胞系に生じた変化が再生不良性貧血の原因となる可能性がある。
• 再生不良性貧血に対する同種骨髄移植の有効性が証明されている。
• 再生不良性貧血とクローン病との関連が確認されており、再生不良性貧血が発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群、急性骨髄芽球性白血病に変化する可能性もあります。

現在、造血前駆細胞プールの減少は、プログラム細胞死（アポトーシス）のメカニズムによって媒介されると考えられています。造血無形成症の発症原因は、幹細胞のアポトーシス増加であると考えられます。幹細胞のアポトーシス感受性の増加は、先天性（先天性無形成症においてそのようなメカニズムが想定されています）である場合もあれば、免疫応答の活性化因子によるアポトーシス促進遺伝子の過剰発現（特発性無形成症、ドナーリンパ球輸注後の無形成症）や骨髄毒性効果（γ線照射）によって誘発される場合もあります。AAの変異体によって、前駆細胞プールの減少速度とアポトーシスの特異的エフェクターメカニズムが異なることが確認されています。

再生不良性貧血の病態形成における重要な側面は、造血微小環境の病理です。骨髄線維芽細胞のコロニー形成機能の低下、および骨髄間質微小環境細胞の超微細構造および超細胞化学指標の変化から明らかなように、造血微小環境細胞の一次的な欠陥が考えられます。したがって、再生不良性貧血患者では、骨髄実質における局在に関わらず、全体的な脂肪変性に加えて、すべての間質細胞に共通する変化が認められます。さらに、細胞の細胞質中のミトコンドリア、リボソーム、およびポリソームの含有量の増加が認められました。骨髄間質機能の欠陥が考えられ、間質細胞の造血成長因子分泌能力の低下につながります。ウイルスは造血微小環境の変化に重要な役割を果たします。骨髄細胞に影響を及ぼすウイルス群の存在が知られています。これらは、C型肝炎ウイルス、デングウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、パルボウイルスB19、ヒト免疫不全ウイルスです。ウイルスは造血細胞に直接的に、また造血微小環境の変化を通じて影響を及ぼす可能性があり、電子顕微鏡検査ではほぼすべての間質細胞の核に複数の病的封入体が検出されます。持続性ウイルス粒子は細胞の遺伝装置に影響を及ぼす可能性があり、それによって他の細胞への遺伝情報の伝達の適切性を歪め、細胞間相互作用を阻害し、それが遺伝する可能性があります。

再生不良性貧血の発症には重要な免疫学的メカニズムが関与しています。造血組織を標的とする様々な免疫現象が報告されており、インターロイキン-2の産生増加とインターロイキン-1の抑制を伴うTリンパ球（主にCD8表現型）の活性亢進、ナチュラルキラー活性の低下、単球からマクロファージへの成熟障害、インターフェロン産生増加、そしておそらくコロニー形成細胞の活性を阻害する抗体の存在などが挙げられます。DR2組織適合抗原の発現増加と、造血の潜在的阻害因子である腫瘍壊死因子レベルの上昇も報告されています。これらの免疫学的変化は造血阻害につながり、造血無形成症の発症に寄与します。

したがって、再生不良性貧血の発症は多因子の病理学的メカニズムに基づいています。

再生不良性貧血患者の骨髄は、その損傷作用により、多くの重大な変化を経験します。必然的に、増殖する造血細胞の含有量が減少し、骨髄の細胞密度（核形成）が様々な程度に低下するとともに、骨髄が脂肪組織に置き換わり（脂肪浸潤）、リンパ要素と間質細胞の数が増加します。重症例では、造血組織がほぼ完全に消失します。再生不良性貧血では赤血球の寿命が短くなることが知られていますが、これは通常、個々の赤血球酵素の活性低下によるものであり、病気の悪化時には胎児ヘモグロビンレベルの上昇が認められます。さらに、赤血球細胞の髄内破壊が起こることも確認されています。

白血球生成の病理は、顆粒球数の減少と機能障害によって現れ、リンパ球プールの構造変化とリンパ球動態の異常が組み合わさって生じます。体液性免疫の指標（免疫グロブリンGおよびAの濃度）および非特異的防御因子（βリジン、リゾチーム）が減少します。血小板生成の障害は、血小板減少症、骨髄中の巨核球数の急激な減少、様々な形態変化として現れます。血小板寿命は中程度に短縮します。

遺伝性再生不良性貧血の病因においては、遺伝的欠陥と胚発生初期における悪影響が大きな重要性を帯びています。現在、遺伝性再生不良性貧血の発症は、分化幹細胞（PSC）の先天的なアポトーシス誘導能の亢進と関連していることが確立されています。ファンコニ貧血は常染色体劣性遺伝性であり、患者の約10～20%は近親婚で生まれています。ファンコニ貧血の小児を対象とした細胞遺伝学的検査では、1番染色体と7番染色体の変異（完全または部分的な欠失、あるいは形質転換）によって引き起こされる様々な染色体異常（染色分体切断、欠失、再配列、交換、核内重複）という形で、染色体構造に明確な変化が認められました。以前は、ファンコニ貧血の病因は DNA 修復の欠陥に基づくと考えられていました。これは、ファンコニ貧血の診断に、染色体異常誘発物質と呼ばれる多くの薬剤が使用されていることから、上記のメカニズムが示唆されているためです。これらの薬剤 (マイトマイシン C、ジエポキシブタン、ナイトロジェンマスタード) は、鎖間架橋、鎖内架橋、および切断を引き起こすことで DNA を損傷します。現在、代替仮説として、ファンコニ貧血細胞のマイトマイシン C に対する感受性の上昇は、DNA 架橋の異常ではなく、酸素ラジカルによる損傷によるものだという説があります。酸素フリーラジカルには、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、ヒドロキシラジカルが含まれます。これらは変異誘発物質であり、特にヒドロキシルイオンは染色体異常や DNA 切断を引き起こす可能性があります。酸素フリーラジカルを除去して細胞を損傷から保護するためのさまざまな解毒メカニズムが存在します。これらには、スーパーオキシドディスムターゼ (SOD) とカタラーゼの酵素系が含まれます。ファンコニ貧血患者のリンパ球にSODまたはカタラーゼを添加すると、染色体損傷が減少します。組換えSODを用いた臨床研究では、その投与によって一部の症例で染色体切断回数が減少することが示されています。得られたデータは、ファンコニ貧血患者の細胞におけるマイトマイシンCに対する感受性の上昇における酸素フリーラジカルの役割を再考し、この状況におけるアポトーシスの役割を研究するための基礎となりました。マイトマイシンCは不活性化状態で酸化物として存在します。細胞内の多くの酵素は、マイトマイシンC分子の1つの電子の喪失を触媒することができ、これによりマイトマイシンC分子は極めて活性になります。低酸素細胞株の細胞内に存在する低酸素濃度では、マイトマイシンCはDNAと反応し、架橋を形成します。しかし、通常の細胞培養で典型的に見られる高酸素濃度では、マイトマイシンCは酸素によって過剰酸化され、酸素フリーラジカルを形成し、DNAを架橋する能力が大幅に低下します。特殊な研究システムを用いたアポトーシス研究では、低酸素濃度（5%）では正常細胞とファンコニ貧血患者の細胞におけるアポトーシスの重症度に差がないことが示されています。しかし、高酸素濃度（20%）では、マイトマイシン C の影響下でフリーラジカルの形成を促進するため、ファンコニ貧血患者の細胞ではアポトーシスが正常細胞よりも顕著で質的に異なります。

ブラックファン・ダイアモンド貧血においては、赤血球造血を支える微小環境の能力の喪失や、赤血球前駆細胞に対する免疫反応とは関連がないことが確立されています（この仮説を支持する研究では、輸血依存性の同種免疫が示されています）。ブラックファン・ダイアモンド貧血の発症について最も可能性の高い仮説は、造血初期段階（最初期の赤血球前駆細胞または多能性幹細胞）におけるシグナル伝達機構または転写因子の細胞内欠陥です。このような変化は、赤血球細胞のアポトーシスに対する感受性の増大につながる可能性があります。エリスロポエチンを投与せずにin vitroで培養した場合、これらの細胞は対照群の正常細胞よりも早くプログラム細胞死に入ります。

ブラックファン・ダイアモンド貧血の遺伝学：症例の75%以上は散発性で、患者の25%は染色体19q13に位置し、リボソームタンパク質S19をコードする遺伝子に変異が見られます。この変異の結果、ブラックファン・ダイアモンド貧血が発症します。遺伝子変異は、散発性貧血と家族性貧血の両方で発見され、家族内にこの貧血の患者が複数いる場合に見られます。家族性貧血の場合、発端者と両親のどちらかに明らかな優性遺伝がみられる場合、または兄弟姉妹が次々と生まれて異常が発生する場合が挙げられます。常染色体劣性遺伝やX連鎖遺伝の可能性も否定できません。ブラックファン・ダイアモンド貧血の患者のほとんどには、1番染色体と16番染色体の異常など、ランダムな異常が見られます。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]