ゼルボラフ

ゼルボラフという薬は内服用の小分子であり、キナーゼ阻害剤でもあります。

適応症 ゼルボラフ

この薬は転移性または手術不能な黒色腫の治療に適応されており、その場合、細胞内にBRAF V600の変異が見つかる必要がある。

リリースフォーム

240mg錠です。1ブリスターには8錠入っています。1包装には7ブリスター入っています。

薬力学

ベムラフェニブは内服薬として使用される低分子阻害剤です。活性型のBRAFキナーゼを阻害します。BRAF遺伝子に生じる様々な変異は、BRAF型タンパク質の恒常的活性化を引き起こし、その結果、典型的な増殖誘導刺激がない場合でも、細胞増殖に伴って過剰なシグナル伝達が生じる可能性があります。BRAF型がん遺伝子の強力かつ選択的な阻害剤であるベムラフェニブは、MAPK関連経路におけるシグナル伝達を抑制します。BRAF阻害剤の中で、メチルエチルケトンは最も研究されていると考えられています。

BRAFの影響下でこの物質がリン酸化されると、活性型のpMEKが生成され、これがERK型の細胞外コマンド制御キナーゼをリン酸化します。生成されたpERKは核内に移行し、細胞増殖と生存を刺激する転写刺激因子を含みます。前臨床in vitro試験では、ベムラフェニブという物質が、ERKとともにMEKのリン酸化と活性化を強力に阻害することが実証されています。これにより、この薬剤はBRAF V600変異によってタンパク質を発現する腫瘍細胞の増殖を遅らせることができます。

薬物動態

ベムラフェニブの薬物動態は、ノンコンパートメント解析を用いて測定され、作用期I相およびIII相が検討された（960 mgを1日2回15日間服用した患者20名と、22日間服用し、この期間中に定常状態に達した患者204名）。平均最高濃度およびAUCo-hhは、それぞれ60 μg/mLおよび600 μg h/mLであった。

ベムラフェニブを1日2回960mg（240mg錠2錠）服用した場合、血漿中の最高濃度は約4時間後に達成されます。この用量で繰り返し服用すると、物質の蓄積が起こり、個人差が大きくなります。第II相試験では、服用4時間後の平均濃度が3.6μg/ml（1日目）から49μg/ml（15日目）に増加することが示されました。したがって、血漿中濃度の範囲は5.4～118μg/mlでした。

脂肪分を多く含む食品は、本剤の単回投与量（960mg）の相対的バイオアベイラビリティを高めます。満腹時と空腹時の最高濃度とAUC値の差はそれぞれ2.6と4.7でした。本剤を食事と一緒に単回投与した場合、最高濃度の指標は4時間から8時間に延長しました。

定常状態（患者の約80%が15日目までに達成）では、ベムラフェニブの平均血漿中薬物濃度は安定しており（朝前および死後2～4時間の投与量レベル）、平均比は1.13でした。定常状態における血漿中薬物濃度には、用量減量の有無にかかわらず、かなりの個人差が認められました。

転移性黒色腫患者における薬剤投与後の吸収率は 0.19 h'1 (個人差は 101%) です。

転移性黒色腫患者における有効成分の分布容積は91リットル（個人差64.8%）です。本剤はin vitroにおいて血漿タンパク質に良好に結合します（指標は99%以上）。

投与量の95%（平均）は18日以内に体外に排泄されます。約94%は便中に排泄され、1%未満が尿中に排泄されます。CYP3A4はin vitroにおける活性物質代謝を担う主要な酵素であるため、患者体内では抱合分解産物（グルクロン酸抱合とグリコシル化）も観察されます。しかし、血漿中では薬物はほぼ変化しません（95%）。代謝プロセスは血漿中に必要な量の分解産物の生成には寄与しませんが、排泄プロセスにおける代謝の重要性を否定することはできません。

転移性黒色腫患者におけるベムラフェニブのクリアランス率は29.3L/日（個人差31.9%）です。ベムラフェニブの個人差半減期は56.9時間（範囲5～95%：29.8～119.5時間）です。

投薬および投与

1日2回、960mg（240mg錠4錠）を服用することをお勧めします。1日の総服用量は1920mgです。朝晩服用し、服用間隔は約12時間です。空腹時または食事と一緒に服用できます。錠剤は砕いたり噛んだりせずに、そのまま飲み込んでください。水で洗い流してください。

ゼルボラフの使用は、病気の進行の症状が現れるか、薬剤の許容できない毒性作用が現れるまで継続する必要があります。

服用を忘れた場合は、1日2回服用量を維持するために少し時間を空けて服用できますが、忘れた服用量と新しい服用量の間隔は4時間以上あけてください。2回分を同時に服用することはできません。また、1日2回480mg未満に減量することも推奨されません。

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妊娠中に使用する ゼルボラフ

薬剤の作用機序を考慮すると、胎児への損傷が生じる可能性があります。ただし、妊婦を対象とした試験は実施されていません。ラットを用いた前臨床試験では、ゼルボラフの催奇形性は認められませんでした。

したがって、ゼルボラフは、胎児へのリスクが女性へのベネフィットよりも低い場合にのみ服用することが推奨されます。生殖年齢の男女は、治療期間中および治療終了後少なくとも6ヶ月間は、確実な避妊法を使用する必要があります。

禁忌

主な禁忌は次のとおりです。

• ベムラフェニブに対する個人の不耐性、ならびに病歴におけるこの薬剤の他の要素。
• 重度の肝不全または腎不全;
• 適切な水分と電解質のバランス（マグネシウムを含む）が欠如しており、これを修正することはできない。
• スイクト;
• 薬剤の服用を開始する前、補正QT間隔は500msを超えている。
• QT間隔の延長を引き起こす薬剤の使用;
• 授乳期間;
• 18歳未満の子供および青少年（この薬の安全性および有効性は確認されていません）。

副作用 ゼルボラフ

最も一般的な副作用は、重度の疲労、皮膚の発疹、関節痛、光線過敏症、下痢、脱毛、吐き気、乳頭腫を伴う皮膚のかゆみなどです。扁平上皮癌の症例も多く見られ、通常は外科的に切除されます。

嚢胞を伴うポリープを含む腫瘍（良性、悪性、または種類を特定しない）：ほとんどの場合、これは脂漏性角化症です。また、原発性タイプの新生黒色腫や基底細胞腫も頻繁に発生します。皮膚上以外の場所に発生する扁平上皮癌も時々観察されます。

代謝: 最も一般的には体重減少と食欲不振が起こります。

神経：主に味覚障害、頭痛、多発神経障害ですが、めまいやベル麻痺もよく見られます。

視覚器官：主にブドウ膜炎、まれに網膜静脈閉塞症。

血管系：血管炎が時々観察される。

呼吸器系：咳がよく見られます。

消化器：嘔吐や便秘は非常に一般的な症状です。

皮下組織および皮膚組織: 主に丘疹および斑状丘疹、日光角化症、乾燥肌、角質増殖、日焼け、紅斑、掌蹠症候群が観察されます。毛包炎、毛孔角化症、および脂肪織炎 (結節性紅斑を含む) も非常に一般的な症状です。場合によっては、ライエル症候群および悪性滲出性紅斑がみられることもあります。

筋骨格系: 最もよく見られるのは手足、関節、筋肉、背中の痛みで、これに加えて筋骨格系の痛みや関節炎もあります。

アレルギー：紅斑、アナフィラキシーショック、全身性発疹、血圧低下などの不耐性反応が起こることがあります。重度の不耐性反応が現れた場合は、ゼルボラフの投与を中止してください。

その他：よく見られる症状としては、発熱、末梢浮腫、無力症などがあります。

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過剰摂取

過剰摂取の兆候としては、皮膚のかゆみや発疹、疲労感の増加などがあります。

この場合、薬の服用を中止し、支持療法を行う必要があります。副作用が現れた場合は、適切な対症療法を行います。この薬には特効薬はありませんのでご留意ください。

他の薬との相互作用

転移性黒色腫患者を対象とした生体内薬物相互作用試験に基づき、ベムラフェニブは中程度の CYP1A2 阻害剤および CYP3A4 誘導剤であることが判明しました。

ゼルボラフの有効成分を、投与間隔が短く、CYP1A2およびCYP3A4で代謝される薬剤と併用した場合、それらの濃度指標が変化する可能性があるため、併用は推奨されません。併用が不可能な場合は、CYP1A2の基質となる薬剤の投与量を事前に減量する必要があります。

ベムラフェニブとの併用により、カフェイン（CYP1A2基質）のAUCは2.6倍に増加する一方、ミダゾラム（CYP3A4基質）のAUCは39%減少します。デキストロメトルファン（CYP2D6基質）およびその分解産物（デキストロファン）との併用では、デキストロメトルファンの薬物動態に約47%の影響を与え、AUCが増加しました。ただし、この効果はCYP2D6阻害によって媒介されるものではないことに留意してください。

ベムラフェニブとの併用投与の結果、S-ワルファリン（CYP2C9 基質）の AUC が 18% 増加する可能性があるため、ワルファリンとの併用は慎重に行い、INR 値もモニタリングする必要があります。

In vitroデータでは、ベムラフェニブはCYP3A4の基質であり、強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤と併用すると濃度が変化する可能性があることが示されています。強力なCYP3A4阻害薬（ケトコナゾールとイトラコナゾール、クラリスロマイシン、イエファザドンとアタザナビル、サキナビル、リトナビル、ネリフナビルとインジナビル、テリスロマイシンとボリコナゾールなど）およびCYP3A4誘導剤（フェニトインとカルバマゼピン、リファブチンとリファンピシン、リファペンチンとフェノバルビタールなど）は慎重に併用する必要があります。

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保管条件

薬は直射日光、子供の手の届かない場所、湿気を避けて保管してください。温度条件は30℃以下です。

賞味期限

ゼルボラフは医薬品の製造日から 2 年間使用が承認されています。