中毒 - 発症の原因

依存症の原因

薬物中毒者に特定の薬物を使用する理由を尋ねると、ほとんどの人が「ハイ」になりたいと答えます。これは、快感や多幸感を特徴とする意識状態の変化を指します。経験する感覚の性質は、使用する薬物の種類によって大きく異なります。リラックス、ストレス解消、うつ症状の緩和のために薬物を使用する人もいます。慢性的な頭痛や腰痛を和らげるために長期間鎮痛剤を服用し、その後、使用をコントロールできなくなる患者は極めて稀です。しかし、個々の症例を詳しく分析すると、単純な答えを出すことは不可能です。ほとんどの場合、依存症の発症には複数の要因が関係していることがわかります。これらの要因は、薬物自体、使用者（「宿主」）、そして外部環境の3つのグループに分けられます。これは、病原体との接触によって感染するかどうかが複数の要因に依存する感染症に似ています。

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精神活性物質の性質に関連する要因

精神活性物質は、快感を即座に引き起こす能力が異なります。より速やかに強い快感（多幸感）を引き起こす物質を使用すると、依存症が形成されやすくなります。依存症の形成は、正の強化メカニズムと関連しており、このメカニズムにより、人は薬物を繰り返し摂取したいという欲求を抱きます。薬物が正の強化メカニズムを活性化する能力が強いほど、乱用リスクが高くなります。薬物が正の強化メカニズムを活性化する能力は、実験モデルを用いて評価できます。このために、実験動物に静脈カテーテルを装着し、そこから薬物を投与します。カテーテルは電動ポンプに接続されており、動物は専用のレバーを使ってポンプの作動を制御できます。一般的に、ラットやサルなどの動物は、人間に依存症を引き起こす薬物をより強力に摂取しようとしますが、その活性比はほぼ同じです。したがって、このような実験モデルを用いることで、薬物が依存症を引き起こす能力を評価することができます。

薬物の強化特性は、脳の特定領域、特に側坐核（NA）におけるドーパミン濃度を上昇させる能力と関連しています。コカイン、アンフェタミン、エタノール、オピオイド、ニコチンは、NAの細胞外ドーパミン濃度を上昇させる可能性があります。マイクロダイアリシスは、自由に行動している、または薬物を服用しているラットの細胞外液中のドーパミン濃度を測定するために使用できます。甘い食べ物の摂取と性交の機会はどちらも、脳構造におけるドーパミン濃度の同様の上昇をもたらすことが判明しました。対照的に、ドーパミン受容体を遮断する薬物は、不快な感覚（不快感）を引き起こす傾向があり、動物も人間も自発的にこれらの薬物を繰り返し服用することはありません。ドーパミン濃度と多幸感または不快感との因果関係は明確に確立されていませんが、そのような関係は、異なるクラスの薬物の研究結果によって裏付けられています。

薬物使用、乱用、依存の開始と継続に影響を与える複数の独立した要因

「エージェント」（精神活性物質）

• 可用性
• 価格
• 精製度と活性
• 投与経路
• 咀嚼（口腔粘膜からの吸収） 経口投与（消化管からの吸収） 鼻腔内投与
• 非経口（静脈内、皮下、筋肉内）吸入
• 効果の発現と終了の速度（薬物動態）は、物質の性質と人間の代謝特性によって同時に決定される。

「ホスト」（精神活性物質を使用する人）

• 遺伝
• 生来の寛容さ
• 獲得耐性の発達速度
• 酩酊状態を快楽として経験する確率
• 精神症状
• これまでの経験と期待
• 危険な行動に従事する傾向

水曜日

• 社会状況
• 社会集団における人間関係 仲間の影響、ロールモデル
• 他の楽しみ方があるか
• 仕事と教育の機会
• 条件刺激：同じ環境で繰り返し薬物を使用すると、外的要因が薬物使用と関連付けられるようになる

作用発現が速い物質は、依存性を引き起こす可能性が高くなります。このような物質を摂取した直後に現れる効果は、一連のプロセスを引き起こし、最終的には物質の使用に対する制御を失うことにつながる可能性があります。物質が脳内の受容体に到達するまでの時間と濃度は、投与経路、吸収速度、代謝特性、そして血液脳関門の通過能力に依存します。コカインの歴史は、同じ物質であっても、その形態や投与経路の変化によって依存性を引き起こす能力がどのように変化するかを明確に示しています。この物質の使用は、コカの葉を噛むことから始まりました。これによりアルカロイドであるコカインが放出され、口腔粘膜からゆっくりと吸収されます。その結果、脳内のコカイン濃度は非常にゆっくりと上昇します。そのため、コカの葉を噛むことによる軽度の精神刺激効果は徐々に現れました。同時に、アンデスの先住民による数千年にわたるコカの葉の使用において、依存性が認められた例は、たとえ観察されたとしても極めてまれでした。 19世紀末、化学者たちはコカの葉からコカインを抽出する方法を発見しました。こうして純粋なコカインが入手可能になりました。高用量のコカインを経口摂取（消化管で吸収）するか、粉末を鼻から吸引して鼻粘膜で吸収させることが可能になりました。後者の場合、薬物の作用はより速く、脳内濃度も高くなりました。その後、塩酸コカイン溶液が静脈内投与されるようになり、効果の発現がより速まりました。こうした進歩が進むにつれて、脳内のコカイン濃度は高まり、作用発現速度も速まり、それに伴い依存性も高まりました。コカインの投与方法におけるもう一つの「成果」は1980年代に起こり、いわゆる「クラック」の出現と関連しています。路上で非常に安価に（1回1～3ドル）購入できたクラックには、加熱すると容易に蒸発するコカインのアルカロイド（遊離塩基）が含まれていました。クラックの蒸気を吸入すると、静脈注射した場合と同じ血中コカイン濃度が生成されました。肺経路は、薬物が血液に吸収される表面積が大きいため、特に効果的です。コカイン含有量の高い血液は心臓の左側に戻り、そこから他の部分からの静脈血によって薄められることなく、全身循環に入ります。そのため、動脈血中に静脈血よりも高い薬物濃度が生成されます。このため、薬物はより早く脳に到達します。これは、ニコチンやマリファナの乱用者が好むコカインの投与経路です。そのため、クラックの蒸気を吸入すると、コカの葉を噛んだり、コカインを摂取したり、コカインの粉末を鼻から吸い込んだりするよりも早く依存症になります。

物質の特性は非常に重要ですが、乱用や依存の発生を完全に説明することはできません。薬物を試した人のほとんどは、再び使用することはなく、ましてや依存症になることもありません。たとえコカインのように強い強化作用を持つ物質を用いた「実験」であっても、依存の発生につながるのはごく少数です。したがって、依存の発生は、薬物を使用する人の特性と生活環境という、他の2つの要因にも左右されます。

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物質の使用者（「ホスト」）に関連する要因

精神活性物質に対する感受性は人によって大きく異なります。同じ量の物質を異なる人に投与しても、血中濃度は異なります。こうした差異は、物質の吸収、代謝、排泄、そして作用する受容体の感受性における遺伝的に決定された差異によって、少なくとも部分的には説明できます。こうした差異の結果の一つとして、物質の効果の感じ方も人によって異なることがあります。人間の場合、遺伝の影響と環境の影響を切り離すことは非常に困難です。これらの要因の影響を個別に評価できるのは、早期に養子縁組され、実の親と接触のなかった子供たちの研究です。アルコール依存症の実子は、たとえアルコール依存症ではない人に養子縁組されたとしても、アルコール依存症を発症する可能性が高いことが指摘されています。しかし、この疾患における遺伝的要因の役割に関する研究では、アルコール依存症の子供におけるアルコール依存症発症リスクは増加するものの、そのリスクは100%決まっていることが示されています。これらのデータは、これが多因子疾患であり、その発症は多くの要因に依存することを示しています。同じ遺伝子セットを持つ一卵性双生児を研究した場合、アルコール依存症の一致率は100%には達しませんが、二卵性双生児よりも有意に高くなります。アルコール依存症の発症に影響を与える生物学的指標の1つは、アルコールに対する生来の耐性です。研究によると、アルコール依存症者の息子は、同年齢（22歳）で同様の飲酒経験を持つ若者と比較して、アルコールに対する感受性が低いことが示されています。アルコールに対する感受性は、2種類の異なるアルコール投与量が運動機能に及ぼす影響と、主観的な酩酊感を研究することによって評価されました。これらの男性が10年後に再検査されたところ、22歳時点でアルコールに対する耐性が高かった（感受性が低かった）人は、後にアルコール依存症を発症する可能性が高いことが判明しました。耐性は家族歴に関係なくアルコール依存症を発症する可能性を高めましたが、家族歴が陽性の人では耐性のある人の割合が高くなりました。もちろん、生まれつきアルコールに耐性があるからといって、その人はアルコール依存症になるわけではありませんが、この病気を発症する可能性は大幅に高まります。

研究によると、アルコール依存症への抵抗力という逆の性質も遺伝的要因となることが示されています。エタノールはアルコール脱水素酵素の助けを借りてアセトアルデヒドに変換され、ミトコンドリアアルデヒドアセトアルデヒド（ADCH2）によって代謝されます。ADCH2遺伝子の変異は一般的であり、酵素の働きを低下させる可能性があります。この変異アレルは特にアジア人に多く見られ、アルコールの毒性産物であるアセトアルデヒドの蓄積につながります。このアレルを持つ人は、飲酒後5～10分で顔面に激しい血流を感じ、非常に不快な感覚を覚えます。このカテゴリーの人々がアルコール依存症を発症する可能性は低いですが、リスクが完全に排除されるわけではありません。飲酒への強い動機を持つ人々が、アルコールの他の効果を体験するために血流の急激な変化をストイックに耐える場合、アルコール依存症になる可能性があります。このように、アルコール依存症の発症は単一の遺伝子ではなく、多くの遺伝的要因に依存します。例えば、遺伝的にアルコール耐性があり、アルコール依存症になりやすい人は、飲酒を拒否するかもしれません。逆に、アルコールに強い衝動を感じる人は、飲酒を乱用し続けるかもしれません。

精神障害は、依存症発症におけるもう一つの重要な要因です。薬物の中には、精神症状を即座に主観的に緩和するものがあります。不安、うつ病、不眠症、あるいは特定の心理的特性（内気など）を抱える患者は、偶然、特定の物質が症状の緩和をもたらすことに気づくことがあります。しかし、この改善は一時的なものです。繰り返し使用するうちに耐性が形成され、やがて強迫的かつ制御不能な薬物使用に陥ります。自己治療は、人々がこの罠に陥る一つの方法です。しかし、自己治療を行ったことがある依存症患者の割合は依然として不明です。治療を求める薬物乱用者には精神障害がしばしば見られますが、これらの症状の多くは、薬物を乱用し始めてから発症します。一般的に、依存性のある物質は、精神障害を緩和するよりも、むしろ悪化させる傾向があります。

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外部要因

違法薬物使用の始まりと継続は、社会規範や親からのプレッシャーに大きく影響されます。思春期の若者は、親や保護者の権威への反抗として薬物を使用することもあります。コミュニティによっては、薬物使用者や売人が若者にとって尊敬され、魅力的なロールモデルとなっている場合もあります。他の娯楽や楽しみの機会へのアクセスの欠如も、重要な要因となる場合があります。これらの要因は、教育水準が低く失業率が高いコミュニティでは特に重要です。もちろん、これらが唯一の要因ではありませんが、前のセクションで説明した他の要因の影響を強めています。

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薬理学的現象

乱用と依存は、その症状が様々な状況に左右される極めて複雑な状態ですが、社会的・心理的要因とは無関係に生じる、いくつかの共通の薬理学的現象によって特徴付けられます。まず、物質の反復投与に対する身体の反応の変化が特徴となります。耐性は、同じ物質の反復投与に対する反応の中で最も一般的な変化です。これは、ある物質を再び投与された際に、その物質に対する反応が低下することと定義できます。物質の作用を評価するための十分に感度の高い方法を用いれば、初回投与後にその効果の一部に対する耐性の形成を観察することができます。そのため、たとえ数日後に2回目の投与を行ったとしても、その効果は初回よりもわずかに弱くなります。時間の経過とともに、高用量の物質に対しても耐性が形成される可能性があります。例えば、ジアゼパムを一度も使用したことがない人の場合、この薬は通常、5～10mgの用量で鎮静効果をもたらします。しかし、特定の種類の「ハイ」を得るために繰り返し使用した人は、数百ミリグラムの投与量に対して耐性を生じる可能性があり、1日あたり1000 mgを超える投与量に対して耐性が認められた事例もいくつか記録されています。

精神活性物質の中には、その効果に対する耐性が他のものよりも急速に発達するものがあります。例えば、オピオイド（ヘロインなど）を投与すると、多幸感に対する耐性が急速に発達し、中毒者はこのつかみどころのない「高揚感」を「得る」ために、投与量を増やさざるを得なくなります。一方、オピオイドの腸への影響（運動機能の低下、便秘）に対する耐性は非常にゆっくりと発達します。多幸感に対する耐性と、生命維持機能（呼吸や血圧など）への影響との間の乖離は、死を含む悲劇的な結果をもたらす可能性があります。バルビツール酸系薬剤やメタクアロン系薬剤などの鎮静剤の乱用は、青少年の間で非常に一般的です。繰り返し投与されるにつれて、彼らは「高揚感」として感じる酩酊状態と眠気を経験するために、ますます高い用量を摂取する必要が生じます。残念なことに、鎮静剤のこの作用に対する耐性は、これらの物質が脳幹の重要な機能に及ぼす影響に対する耐性よりも速く発達します。これは、治療係数（毒性作用を引き起こす用量と望ましい効果をもたらす用量の比率）が低下することを意味します。以前の用量ではもはや「ハイ」な感覚が得られないため、これらの若者は安全な範囲を超えて用量を増やします。そして、再び用量を増やすと、生命機能を抑制する用量に達し、血圧の急激な低下や呼吸抑制につながる可能性があります。このような過剰摂取は致命的となる可能性があります。

「医原性依存」。これは、患者が処方薬に依存し、過剰摂取を始める場合に用いられる用語です。耐性や身体依存を引き起こす可能性のある薬を服用する患者が多いことを考えると、このような状況は比較的まれです。例えば、慢性疼痛を抱える患者が、医師の処方量よりも頻繁に薬を服用している場合などが挙げられます。主治医が少量の薬を処方した場合、患者は医師の許可なく、追加の薬を処方してもらうために他の医師や救急医療サービスを求める可能性があります。依存への懸念から、多くの医師は特定の薬の処方を不必要に制限し、疼痛症候群に苦しむ患者などを不必要な苦しみに陥れています。耐性と身体依存の形成は、オピオイドやその他の薬物による慢性的な治療の必然的な結果ですが、耐性と身体依存の形成自体が必ずしも依存の形成を意味するわけではありません。

脳の病気としての依存症

依存性物質の慢性投与は、不随意な条件反射による行動の持続的な変化をもたらし、完全な禁断後も長期間持続します。これらの条件反射、つまり精神活性物質によって誘発される記憶痕跡は、強迫的な薬物使用への再発の発症に影響を及ぼす可能性があります。ウィックラー（1973）は、依存症の発症における条件反射の役割に初めて注目しました。精神活性物質の長期投与に伴う神経化学的変化、および遺伝子転写レベルの変化については、多くの研究が行われています。これらの研究結果は、依存症の本質に関する理解を深めるだけでなく、依存症の治療や他の慢性疾患に用いられるものと同様の治療法の開発への新たな可能性を切り開きます。

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薬物乱用の社会経済的コスト

現在、米国における最も重要な臨床問題は、ニコチン、エチルアルコール、コカイン、ヘロインの4つの物質によって引き起こされています。米国だけでも、タバコの煙に含まれるニコチンが原因で毎年45万人が亡くなっています。ある推計によると、非喫煙者も毎年最大5万人が受動喫煙で亡くなっています。このように、ニコチンは最も深刻な公衆衛生問題です。アルコール依存症は、1年間で社会に1000億ドルの経済的損失をもたらし、米国で10万人の命を奪っています。そのうち2万5000人が交通事故で亡くなっています。ヘロインやコカインなどの違法薬物は、その使用がHIV感染や犯罪と関連付けられることが多いものの、死亡原因となることは少なく、年間2万件に上ります。しかし、違法薬物の使用によって引き起こされる経済的・社会的損害は甚大です。米国政府は麻薬戦争プログラムに年間約1,400億ドルを費やしており、そのうち約70%がさまざまな法的措置（麻薬密売の撲滅など）に充てられています。

中毒者は、入手しやすさなどの理由から、これらの物質のいずれかを好むことが多いです。しかし、異なるグループの薬物を併用するケースも少なくありません。アルコールは、ほぼすべての精神活性物質と併用される一般的な物質です。併用物質の相乗効果により、特に注目すべき併用法がいくつかあります。例えば、ヘロインとコカイン（いわゆる「スピードボール」）の併用は、オピオイド中毒の項で解説されています。過剰摂取や離脱症候群の兆候を示す患者を診察する際、医師は併用の可能性を考慮する必要があります。なぜなら、それぞれの薬物には特別な治療が必要となる場合があるからです。アルコール依存症患者の約80%、そしてヘロイン使用者のさらに高い割合は喫煙者でもあります。このような場合、治療は両方のタイプの依存症を対象とする必要があります。臨床医は、最も深刻な問題、つまり通常はアルコール、ヘロイン、またはコカイン依存症を主に治療すべきです。しかし、治療コースを実施する際には、併発するニコチン依存症の是正にも注意を払う必要があります。主な問題がアルコールやヘロインの乱用であるという理由だけで、深刻なニコチン中毒を無視することはできません。