「2つの分子ではなく1つの分子」：トンカット・アリが二重作用の痛風薬の試作品を製造

科学者たちは、痛風治療において稀有な発見をしました。尿酸値を低下させ、関節炎を抑える単一分子です。研究者たちはゼロから研究を始めたわけではありません。出発点は、トンカットアリとも呼ばれるユーリコマ・ロンギフォリアという植物の天然成分でした。表現型スクリーニングと複数回の構造最適化を経て、研究チームは64の誘導体を合成し、候補化合物32を導き出しました。この化合物は、前臨床モデルにおいて最良の薬剤と同等の有効性を示しながら、より良好な安全性プロファイルを示しました。この論文は、 2025年8月12日にNature Communications誌に掲載されました。

研究の背景

2020年には、世界全体で約5,600万人が痛風に罹患していると推定され、有病率と発症率はここ数十年で増加傾向にあります。痛風は男性と高齢者に多く見られ、代謝性合併症と密接に関連しています。

• 鍵となる生物学的メカニズム：NLRP3 → IL-1β。この攻撃は関節内の尿酸ナトリウム結晶によって引き起こされます。尿酸ナトリウム結晶はNLRP3インフラマソームを活性化し、IL-1βの放出と強力な好中球性炎症を引き起こします。したがって、NLRP3は痛風における主要な抗炎症標的の一つです。
• 現在、2つの治療法が存在します。(1) 長期的な尿酸値低下：キサンチンオキシダーゼ阻害薬（アロプリノール、フェブキソスタット）および尿酸排泄促進薬（URAT1阻害薬など）。(2) 発作の緩和：NSAIDs、コルヒチン、GCS。ACR-2020では「目標値」である6mg/dL未満を推奨しています。しかし、複数の薬剤を併用しなければならない場合も少なくありません。
• 尿酸排泄促進薬が重要な理由。糸球体濾過後の尿酸のほとんどは近位尿細管で再吸収されます。主にURAT1およびGLUT9トランスポーターを介して行われますが、OAT4、ABCG2なども関与しています。これらの経路を遮断すると、尿酸排泄量が増加します。
• 既存薬の限界。尿酸排泄促進薬レシヌラドは用量依存的な腎有害事象を示したため、最終的に米国（2019年）および欧州（2020年）市場から撤退した。フェブキソスタットについては、過去の試験で警告兆候が示された後、新たなFAST試験ではアロプリノールと比較して全死亡率の上昇は認められなかったが、安全性プロファイルに関する議論は続いている。
• 「1つの分子に2つの標的」という論理。理想的なのは、尿酸値（URAT1/GLUT9/OAT4経由）を低下させ、同時に炎症（NLRP3経由）を抑制する薬剤です。これにより、多剤併用療法（ポリファーマシー）と薬物相互作用を軽減できる可能性があります。これまで、このような「多剤併用療法」の候補薬は稀でした。
• なぜユーリコマ・ロンギフォリア（トンカットアリ）なのか？この植物は多様な薬理作用で知られています。痛風に関しては、動物において尿酸値を下げる作用があり、個々の成分による尿酸輸送（URAT1）を阻害すると報告されています。これは、デザインのための「天然骨格」の優れた供給源です。
• 本研究で追加されたもの。Nature Communications誌（2025年8月12日号）に掲載された論文では、E. longifolia由来のβ-カルボリン-1-プロピオン酸を抽出し、表現型スクリーニングと構造最適化により64の誘導体を作製した。リード候補化合物である化合物32は、マウスにおいて尿酸値を低下させる効果（フェブキソスタットと同等、レシヌラド/ベンズブロマロンよりも優れている）と、急性関節炎モデルにおけるNLRP3依存性炎症の抑制を示した。まさに期待されていた「二重のメカニズム」である。

彼らは何をしましたか?

著者らは、 E. longifolia由来のβ-カルボリン-1-プロピオン酸を抽出し、「二重」のファーマコフォアを持つ一連の誘導体を設計した。これらの誘導体は、腎臓の尿酸トランスポーター（尿酸排泄を促進する）とNLRP3インフラマソーム（痛風における炎症の主要な誘因）に同時に作用する。その結果、化合物32がリーダー的存在となった。この化合物は、URAT1、GLUT9、OAT4を介した尿酸の再吸収を抑制する（すなわち、強力な尿酸排泄促進薬として作用する）と同時に、NLRP3の活性化を阻害し、疼痛発作の主要な「メディエーター」であるIL-1βの放出を減少させる。

モデルの結果

• 高尿酸血症のマウスモデルにおいて、候補薬はフェブキソスタットと同等、かつレシヌラドやベンズブロマロンよりも有意に優れた尿酸低下効果を示しました。しかし、個々の標的に対する試験では、「32」に対するURAT1のIC₅₀はレシヌラドの半分でした（3.81 vs. 6.88 μM）。
• 急性痛風性関節炎のラットモデルでは、この薬剤はNLRP3を介した炎症を軽減しました。
• 安全性：hERG心毒性試験は陰性、ラットにおける経口バイオアベイラビリティは約53%、マウスでは1000 mg/kgを超える用量に対する耐容性があり、長期の高用量投与による臓器障害は認められなかった。これは、問題のあるプロファイルを示すことが知られている対照薬よりも優れている。

なぜこれが重要なのでしょうか?

今日の痛風治療は、通常 2 つの方向に分かれています。

1. 尿酸の長期的低下（アロプリノールやフェブキソスタットなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、および URAT1 阻害剤などの尿酸排泄促進剤）。
2. 発作の緩和（NSAID、コルヒチン、ステロイド）。

しかし、従来の薬剤にも欠点があります。フェブキソスタットとアロプリノールには副作用があり、急性発作には効果が薄いです。レシヌラドには腎毒性に関する警告があり、最終的に一部の市場から撤退しました。そのため、尿酸値を除去し、NLRP3炎症カスケードを阻害する単一分子は、多剤併用、薬物相互作用、そして毒性を軽減する可能性のある方法です。

少し背景を説明します。これらのターゲットとは何でしょうか?

• URAT1/GLUT9/OAT4 は腎臓での尿酸の再吸収を担う主要な輸送タンパク質であり、これらが阻害されると尿酸の排泄が増加します。
• NLRP3インフラマソームは細胞内の「シグナル伝達ノード」であり、尿酸ナトリウム結晶にさらされると炎症カスケードとIL-1βの放出を引き起こします。これが痛風発作を非常に激しくする原因です。

限界と今後の展望

すべての結果はまだ前臨床段階（マウスおよびラット）であることを強調しておくことが重要です。ヒトにおける忍容性と有効性は、痛風によく見られる合併症を有する患者における腎臓への影響と心血管リスクの評価を含め、第I相～III相臨床試験ではまだ検証されていません。しかしながら、本研究は、天然骨格に基づいて合理的に設計されたポリファーマコロジーという新たな戦略を確立し、「ポートフォリオ」にさらなる開発に向けた有望な候補を追加するものです。

出典：Nature Communications、2025年8月12日：表現型スクリーニングと構造最適化によるEurycoma longifolia Jackからの多標的抗痛風剤の発見。