アセチル化セルロース：微生物叢を介して体重増加を抑制する新しいプレバイオティクス

理化学研究所の科学者たちは、竹内正博士率いる東京大学および京都大学のグループと共同で、腸内細菌叢と栄養代謝の調整を通じてマウスの体重増加を大幅に抑制できるプレバイオティクスとしてのアセチル化セルロース（AceCel）の初めての包括的な評価をCell Metabolism誌に発表しました。

AceCelを選ぶ理由

従来のプレバイオティクス（イヌリン、オリゴフルクトース）は、幅広い細菌に栄養を与えますが、選択的ではありません。AceCelは、セルロースのヒドロキシル基の1/3にアセチル置換基が共有結合しており、アセチル結合を切断できる特定の解釈細菌、主にバクテロイデス・テタイオタオミクロンにのみ作用する基質となります。

実験設計

1. 食事構成: 60% 脂肪食 (DIO モデル) を与えられたマウスに、5% AceCel、等モルの未処理セルロース充填剤、または無添加のいずれかを補給しました。
2. 体重と代謝のモニタリング：体重、摂食行動、OGTT、インスリン抵抗性の測定値を 8 週間にわたってモニタリングしました。
3. 微生物叢: 2、4、8 週目の糞便の 16S rRNA 配列。
4. メカニズム: 微生物叢を欠失したノトバイオートマウスに、AceCel の有無にかかわらず、B. thetaiotaomicronを定着させました。
5. 肝臓と腸のメタボロミクスとトランスクリプトミクス：短鎖脂肪酸（SCFA）、酢酸、および炭水化物と脂質の代謝に関与する主要遺伝子の転写産物の測定。

主な結果

• 体重増加の抑制: 8 週間にわたって、AceCel を与えられたマウスの体重増加はわずか 8% でした。一方、コントロール群では 30%、通常のセルロースを与えたマウスでは 28% 増加しました。
• 血糖プロファイルの改善：AUC は 25% 減少（p<0.01）、HOMA-IR は 30% 低下（p<0.05）。
• 微生物叢:
  • AceCel は 4 週目までにB. thetaiotaomicronを 10 倍に増加させ、 Firmicutes の成長を抑制しました。
  • ノトバイオート実験により、B. thetaiotaomicronがなければAceCel の効果が失われることが確認され、この種の重要な役割が強調されました。

• SCFAと酢酸アニオン：

  • 糞便中の酢酸濃度は 40% 増加しましたが (p<0.01)、全身濃度は減少しており、細菌の吸収が増加したことを示しています。

• 肝臓代謝：

  • トランスクリプトミクスにより、Gck および Pklr (解糖酵素) の発現が減少し、Cpt1a および Ppara (脂肪のβ酸化) の発現が増加していることが示されました。
  • 肝臓脂質プロファイルは、トリグリセリドが 35% 減少したことが特徴でした (p<0.05)。

「AceCelは、微生物叢に栄養を与えるだけでなく、宿主から炭水化物を『盗む』ことでエネルギーバランスを調整する新しい方法を示しています」と竹内博士はコメントしています。

安全性と見通し

• 実験データでは、腸や肝臓に炎症反応は見られず、臓器機能パラメータ（ALT、AST）も変化しませんでした。
• 次のステップ: 忍容性、微生物叢および炭水化物代謝への影響を評価するためのヒト臨床研究。
• 調製の最適化: アセチル化レベル、画分サイズ、プロバイオティクスとの組み合わせ ( B. thetaiotaomicron の摂取量?) については、今後さらに調査する必要があります。

この記事で、著者はいくつかの重要なコメントをしています。

• メカニズムの選択性
  「AceCelは、独自のプレバイオティクス効果を発揮します。幅広い微生物群に栄養を与えるのではなく、バクテロイデス・テタイオタオミクロンの特定の株を選択し、炭水化物を宿主から微生物の代謝へとリダイレクトします」と、本研究の筆頭著者である竹内正博士は述べています。

• 腸内細菌叢の「競争相手」としての役割
  「私たちのノトバイオート実験では、B. thetaiotaomicronがなければAceCel は機能しないことが明確に示されました。これは、プレバイオティクスが腸内における栄養素の競争を促進することで作用する可能性があることを示唆しています」と、共著者の池田博士は説明します。

• ヒトへの可能性
  「マウスでは強力な効果が見られましたが、ヒトにおけるAceCelの忍容性と代謝動態を試験することが重要です」と佐藤博士は述べています。「次の臨床試験では、患者の腸内細菌叢とメタボロミクスの詳細な分析を行う必要があります。」

• 安全性
  「当社の前臨床モデルでは腸や肝臓に炎症や組織損傷の証拠は見られず、ヒト臨床試験に進む根拠となりました」と中本博士は付け加えた。

これらのコメントは、AceCel が有望な次世代プレバイオティクスであることを強調していますが、臨床応用には人間における安全性と作用機序の慎重な評価が必要です。

AceCel は、有益な細菌を刺激するだけでなく、栄養基質を競合的に捕捉することで作用する新世代のプレバイオティクスへの道を切り開き、肥満やメタボリックシンドロームに対する精密な微生物栄養療法の可能性を開きます。