腸内細菌由来の分子が肝臓と腸を修復し、脂肪肝に希望をもたらす

カリフォルニア大学デービス校の科学者たちは、腸内に存在する一部の乳酸菌が産生する「天然」分子、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸（10-HSA）を発見しました。マウスを用いた実験では、この分子は、アフラトキシンによる毒性攻撃を受けた肝臓の機能回復と、腸肝軸損傷の典型的なモデルである腸壁の「漏れ」を同時に改善することが示されました。この効果の鍵となるのは、脂質代謝調節因子PPARαの活性化です。PPARαは慢性肝疾患においてしばしば「オフ」になっています。この研究は、2025年8月12日にmBio誌に掲載されました。

背景

• そもそもなぜ腸肝軸に注目する必要があるのでしょうか？肝臓は門脈を介して腸管から直接血液を受け取り、短鎖脂肪酸から胆汁酸、リポ多糖に至るまで、微生物分子や代謝物も受け取ります。腸管バリアの破壊と腸内細菌叢の異常は、肝臓の炎症と代謝ストレスを増加させ、NAFLDやその他の慢性肝疾患に関与しています。これが腸肝軸という古くから確立された概念です。
• PPARαはどこにあるのか？核内受容体PPARαは、肝臓における脂肪酸酸化のマスター「スイッチ」であり、その活性化は脂質代謝を改善し、脂肪毒性と炎症を軽減します。PPARα作動薬（フィブラート系薬剤）は既にMASLDの治療法として検討されており、PPARαをより生理的に「活性化」させる戦略への関心が高まっています。
• アフラトキシンを現実の問題および実験問題として扱う。アフラトキシンB1は、肝臓に損傷を与えると同時に腸管バリアを「揺さぶる」（酸化ストレス、炎症）ことで肝臓への炎症シグナルの流入を増加させるカビ毒（アスペルギルス）である。そのため、「腸肝軸」に沿った機能不全のモデル化によく用いられる。
• HYA/10-HSA系の微生物酸 ― その起源。多くの乳酸菌は、リノール酸を10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸（文献ではHYA/10-HSAと同義）および関連化合物（ケトA、ケトCなど）に変換することができます。2013年から2014年にかけて、これらの代謝物は実際に腸内で生成され、炎症モデルにおいて腸管上皮バリアを強化することが示されました。つまり、本研究以前から既に「生物学的な評価」を得ていたのです。
• 「プロバイオティクス」からポイント代謝物へ。この分野は、粗雑な介入（細菌カクテル）から、明確な標的を持つ標的微生物代謝物（「ポストバイオティクス」と呼ばれることもありますが、ISAPPコンセンサスによれば、純粋な代謝物は正式にはポストバイオティクスとはみなされません）へと移行しつつあります。その目的は、予測可能な薬理作用を持ち、腸内に不要な菌株を過剰に増殖させるリスクのないエフェクター分子を投与することです。
• 本論文は具体的にどのような点を付け加えているのでしょうか？著者らは、10-HSAという単一の微生物分子が、アフラトキシン毒性を受けたマウスにおいて、(i)腸管バリアの修復と(ii)PPARαを介した肝臓脂質代謝の回復を同時に行えることを示しました。これにより、著者らは腸肝軸の両端を単一の介入で「接続」し、NAFLDに対する「微生物薬」の候補群を特定しました。
• なぜこれが生物学的に妥当と思われるのか。「腸管バリア ↔ 炎症誘因物質の流入 ↔ 肝代謝」という関連性はレビューによって裏付けられており、PPARαは肝臓の胆汁酸プロファイルとエネルギー代謝の変化を論理的に説明する。この文脈において、10-HSAはランダムな「ビタミン」ではなく、既知の制御ネットワークにおけるリンクである。

彼らは何をしましたか?

研究チームは、肝臓に損傷を与え、腸管バリアの炎症と漏出を悪化させるカビ毒であるアフラトキシンB1を用いて、マウスにおける代謝関連脂肪肝疾患/NAFLD（MASLD/NAFLD）をモデル化した。次に、炎症に反応してラクトバチルスが自然に産生する代謝物である10-HSAをマウスに投与した。その結果、2つの臓器において可逆的な改善が認められた。腸管上皮のタイトジャンクションが回復し、肝臓のエネルギー代謝と解毒経路が正常化し、胆汁酸プロファイル（コレステロールとデオキシコール酸を含む）が「健康」なプロファイルへと変化した。

これはどのように作動しますか

10-HSAは、肝臓における脂肪燃焼と脂質代謝の微調整を担うPPARα「スイッチ」タンパク質を活性化します。PPARαが「目覚める」と、炎症は鎮静化し、線維化シグナル伝達（TGF-β軸など）が減少し、細胞は毒性負荷への対処能力が向上します。同時に、腸管バリアが強化され、毒素や細菌分子の血中への流入が減少します。ひいては、肝臓への炎症誘発物質の流入も減少します。つまり、一つの分子が腸管-肝臓軸の両端を同時に「修復」するのです。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 問題の規模。MASLD/NAFLDは世界で最も一般的な慢性肝疾患の一つですが、手頃な価格で安全かつ標的を絞った治療法はほとんどありません。肝臓と腸に同時に作用する治療法は不足しており、この疾患では両者のつながりがしばしば途絶えてしまいます。
• 由来は重要です。10-HSAは微生物叢の天然産物であり、前臨床試験では細胞毒性を示していません。「標的型」微生物代謝療法という概念は、プロバイオティクスカクテルを用いた微生物叢への粗雑な介入の代替となる可能性があります。
• アフラトキシンは現実の脅威です。食品汚染リスク（ピーナッツ、トウモロコシなど）のある地域では、アフラトキシンは依然として肝障害の重要な要因となっています。10-HSAがヒトにおいて有効であることが証明されれば、リスクグループに対する予防サプリメントとして使用できる可能性があります。

彼らはマウスに一体何を見たのでしょうか?

• 腸：上皮バリアの回復と局所免疫反応の正常化。
• 肝臓：エネルギー代謝が改善され、解毒機能が強化され、胆汁酸が「健康的な」範囲に移行しました。
• 全身的影響: 10-HSA の作用は、脂質代謝の重要な調節因子である PPARα の活性化と一致しており、慢性肝疾患では抑制されることが多いです。

セキュリティはどうですか?

前臨床実験では、10-HSAの毒性や細胞毒性作用は明らかにされていません。さらに、この分子が「自身の」腸内細菌によって通常生成されるという点も重要です。これは人体に対する徹底的な試験の必要性を否定するものではありませんが、合成候補物質よりも導入のハードルは低いようです。

次は何？

著者らは、主に脂肪肝疾患または代謝性疾患の患者を対象とした臨床試験への移行を準備している。また、アフラトキシン曝露量の多い地域における予防も別の研究領域として挙げられる。概念的には、本研究は新たなクラスの薬剤、すなわち「菌株としてのプロバイオティクス」ではなく、明確な標的と予測可能な薬理作用を持つ、検証済みの微生物代謝物を目指している。

参照

• 10-HSA は一部の乳酸菌によって生成される脂肪酸であり、腸肝系に対する「微生物薬」として作用すると考えられています。
• PPARα は肝臓における脂肪酸の酸化と脂質代謝を制御する核内受容体であり、その活性化により脂肪毒性と炎症が軽減されます。
• アフラトキシン B1 はカビ毒素 (アスペルギルス) であり、食品の保管や管理に問題がある国々で肝臓障害の一般的な原因となっています。

出典: mBioの記事（2025年8月12日）および研究の主な結果をまとめたUC Davis/EurekAlertおよびTechnology Networksのプレス資料（DOI: 10.1128/mbio.01718-25）。