大腸がんに対するスタチン：コレステロール薬がWnt/β-カテニン経路を抑制し腫瘍を縮小させる仕組み

研究者らは、従来のスタチン（主にシンバスタチン）が大腸がんモデルにおいて主要な発がん性Wnt/β-カテニン経路を抑制し、SATB1/SATB2タンパク質のバランスを攻撃性の低い表現型へと変化させ、顕著な副作用なしにマウスの腫瘍質量を減少させることを示した。この研究はOncotarget誌に掲載された。

背景

• なぜWnt/β-カテニン経路が標的なのか。大腸癌（CRC）の圧倒的多数はWntシグナル伝達の活性化を特徴とし、約80%以上の症例でAPC遺伝子の変異が認められ、CTNNB1遺伝子などの変異は比較的少ない。腺腫症を誘発し、悪性増殖を助長するのはWntシグナル伝達であるが、Wntシグナル伝達を直接阻害すると毒性が生じることが多い。
• 直接的なWnt阻害薬の問題点： PORCN阻害薬（例：WNT974/LGK974）は、前臨床研究および初期臨床研究において骨量減少を引き起こすことが示されており、これは長期治療におけるボトルネックの一つとなっています。このため、Wntをサイレンシングするための、より穏やかで「間接的な」方法が求められています。
• なぜスタチンなのか ― 再ポジショニングの論理。スタチンはメバロン酸経路（HMG-CoA還元酵素）を阻害し、Ras/Rhoのプレニル化や多くの発がんカスケードに必要なイソプレノイドの合成を抑制します。細胞および動物におけるスタチンの「抗がん」効果に関するデータは数多く蓄積されています。しかし、がんの全体的なリスクに関する臨床メタアナリシスでは曖昧な結果が得られており、メカニズムに関する更なる研究が必要でした。
• 「特殊な」クロマチン制御因子との連鎖。大腸癌（CRC）において、SATB1タンパク質とSATB2タンパク質は正反対の挙動を示す。SATB1は浸潤と予後不良に関連し、SATB2はより良好な経過に関連し、診断／予後マーカーとして機能する。同時に、SATB1はβ-カテニンと機能的に交差し、「フィーディング」転写ループを形成する。このため、Wntシグナル伝達経路とSATB1/SATB2経路は介入対象として魅力的である。
• 本論文は具体的にどのような点を付け加えているのでしょうか？著者らは、細胞、3Dスフェロイド、そしてマウスを用いて、スタチンがWnt経路のコアタンパク質（β-カテニンを含む）のレベルを低下させる一方で、SATB1を抑制し、より攻撃性の低い表現型へと変化させることを示しました。この効果はメバロン酸の添加によって可逆的であり、メバロン酸経路が原因となっていることを示唆しています。直接的なWnt阻害剤の限界を考えると、この「間接的な」抗Wntメカニズムはまさに必要とされているものです。

彼らは何をしましたか?

インドの研究チームは、大腸がん（CRC）モデルにおけるスタチンの作用について、「マルチオミクス」解析を実施しました。解析対象は、細胞株（HCT15、HCT116、HT29）、3Dスフェロイド、そしてマウスを用いたin vivo実験です。主な研究対象は、Wnt/β-カテニン経路と関連するクロマチン制御因子SATB1/SATB2への影響です。細胞実験では主にシンバスタチン（通常10μM）が使用され、動物実験ではシンバスタチンとロスバスタチンが使用されました。

主な結果

• Wntシグナル伝達はタンパク質レベルで抑制されています。RNA-seqではWntコア遺伝子に有意な変化はほとんど見られませんでしたが、プロテオミクス解析ではβ-カテニン、YAP、AXIN2、TCF4などの遺伝子レベルが低下している一方で、ハウスキーピングタンパク質（アクチン、GAPDH）は変化が見られませんでした。これは、Wntシグナル伝達経路の転写後抑制を示唆しています。
• SATB1は減少、SATB2は増加／有意な変化なし。免疫ブロット法では、腫瘍形成性SATB1の減少とSATB2の増加傾向が示され、これは3Dスフェロイドにおける間葉系から上皮系への「移行」（EMT→MET）と一致している。
• その効果はまさに「スタチンのような」ものです。メバロン酸を添加すると（HMG-CoA還元酵素の阻害を回避し）、β-カテニンとSATB1のレベルが回復します。これは、主要な作用がメバロン酸経路を介していることを明確に示しています。
• 生体モデルでは腫瘍が縮小した。CRC細胞を皮下注入したNOD-SCIDマウスにおいて、シンバスタチンまたはロスバスタチンによる治療は腫瘍量の有意な減少をもたらし、同時に腫瘍中のSATB1も減少した。著者らは、有意な有害事象は認められなかったことを指摘している。

なぜこれが重要なのでしょうか?

Wnt/β-カテニン経路は腺腫および大腸癌の進行の「起爆剤」ですが、この経路の中核を直接阻害する薬剤は毒性が強く、導入が困難です。スタチンは既に知られており安価な薬剤であり、この点で再配置の候補となります。スタチンはWntを間接的に阻害し、予後不良と関連するSATB1を減少させ、抗腫瘍効果を発揮します。これは、スタチンが既存治療に加えられる可能性があり、リスク群における一次予防/二次予防戦略にも応用できる可能性に関する、本誌プレスリリースの論点と一致しています。

重要な詳細と注意事項

• これはまだ前臨床段階です。細胞モデルとマウスを用いた研究であり、得られた知見を患者に適用するには時期尚早です。代替アウトカムと「確実な」アウトカムを用いたランダム化臨床試験が必要です。
• 投与量と薬理学。本論文では、シンバスタチンについて、in vitroにおける10μMとin vivoにおける40mg/kgの比較は直接的には転用できないことを論じている。肝代謝、分布、およびタンパク質結合により有効濃度が低下するためである。臨床応用前にこの点を考慮することが重要である。
• すべてのスタチンが同じではないのでしょうか？シンバスタチンとロスバスタチンの効果は示されていますが、同じクラス内でも違いがある可能性があります（親油性、組織浸透性）。これは今後の研究課題です。

次は何？

著者らは、大腸癌（CRC）に対するスタチンと化学療法／標的療法の併用試験、SATB1/SATB2の反応マーカーとしての有効性の検証、そして異なる変異プロファイル（APC、CTNNB1など）を持つ患者における「抗Wnt」効果が維持されるかどうかの試験を提案している。これらのシグナルが確認されれば、腫瘍専門医は標準的なレジメンを強化するためのツールを利用できることになるだろう。

出典： Tripathi S. et al.スタチンは大腸がんにおいてWnt/β-カテニンシグナル伝達を調節することで抗腫瘍効果を発揮する。Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755