胆嚢摘出後：微生物と胆汁酸が腸をがんへと導く仕組み

胆嚢摘出術（胆嚢摘出術）は長らく「安全な手術」と考えられてきました。しかし、Nature Communications誌に掲載された新たな研究で、術後に一部の患者で大腸がん（CRC）のリスクが高まる理由を説明する生物学的経路が明らかになりました。肝心な点は、胆嚢摘出術後、腸内細菌叢と胆汁酸のプロファイルが変化し、FXRシグナル伝達経路が抑制され、β-カテニンの働きが「抑制」され、結腸における腫瘍形成が促進されるという点です。さらに、FXRアゴニストであるオベチコール酸（OCA）は、マウスモデルにおいてこのカスケードを「遮断」します。

研究の背景

胆嚢摘出術は世界で最も一般的な腹部手術の一つであり、長らく「代謝中立」、つまり胆汁の「貯蔵庫」を摘出すれば生き延びると考えられてきました。しかし、疫学的観察は別の可能性を示唆しています。一部の人では、手術後数年を経て大腸がん（CRC）のリスクが上昇するのです。なぜこのようなことが起こるのかは依然として不明です。生物学的に「メディエーター」として有力な候補として挙げられるのは、胆汁酸と腸内細菌叢です。胆嚢摘出は、腸管に流入する胆汁のリズムと組成を変化させ、ひいては炎症、バリア、そして上皮における局所シグナル伝達経路の基盤となる微生物群集の生態を変化させます。

胆汁酸は脂肪の単なる「乳化剤」ではなく、核内受容体FXRと相互作用し、それを介して増殖、免疫応答、バリアタンパク質を調節するホルモン様分子です。胆嚢摘出術後の胆汁酸プールの変化は、理論的にはFXRを「抑制」し、増殖カスケード（主にβ-カテニン依存性転写）の道を開く可能性があります。同時に、胆汁の変化は胆汁酸塩に耐性のある種（例えば、Ruminococcus gnavus）を選択し、より「柔らかい」常在菌（Bifidobacterium breveなど）を抑制します。これにより、代謝プロファイルは、異なるシグナル伝達効果を持つ抱合型胆汁酸（GUDCA/TUDCA）へとさらに引き寄せられます。

本論文が発表されるまで、このパズルは完全にはまとまっていませんでした。関連性やメカニズムの断片は存在していましたが、手術から細菌叢と胆汁酸を経て大腸発がんの加速へと直接繋がる「橋」が欠けていました。Nature Communicationsの著者らは点と点をつなぎ合わせ、胆嚢摘出術がマウスの腫瘍形成を増強すること、手術後の患者の細菌叢と変化した胆汁酸プールをモデルに移植するとこの効果が再現されること、そして鍵となるのはFXRシグナルの抑制とβ-カテニンとの複合体の分解であることを示しました。さらに、FXRをアゴニストであるオベチコール酸で薬理学的に活性化すると、このカスケードが阻害され、モデルにおける腫瘍の増殖が抑制されることを示しました。

実際の状況は依然として不明瞭です。ヒトコホートは小規模であり、マウスモデルはヒト大腸癌を完全に再現していません。しかし、胆嚢摘出術 → 腸内細菌叢／胆汁酸異常 → FXR↓ → β-カテニン↑の経路は、長年にわたる疫学的シグナルを説明するものであり、スクリーニングやマイクロバイオーム介入から臨床試験におけるFXRを標的とした化学予防まで、検証可能なターゲットを概説しています。

最も重要なことは

• 2種類のマウス腫瘍モデル（AOM/DSSおよびAPC^min/+）において、胆嚢摘出術は腫瘍形成を促進し、病巣の増加、高悪性度異形成および腺癌の割合の増加を示しました。バリア機能は低下し（ZO-1、オクルディンが減少）、炎症は増加しました（IL-1β、TNF-αが増加）。
• 手術後のヒト（n=52）および並行するマウスモデルでは、ビフィドバクテリウム・ブレーベが減少し、ルミノコッカス・グナバスが増加しました。この2つの菌株は、腫瘍形成に対して反対の効果をもたらします。
• 胆汁酸のプールは変化しました。患者では↑抱合型、GUDCA（ヒト）とTUDCA（マウス）が特に顕著でした。
• 胆嚢摘出患者の排泄物をマウスに移植すると、腫瘍の数と「悪性度」が増加し、同居と単独のコロニー形成により微生物叢の役割が確認されました。
• メカニズム：GUDCA/TUDCAの蓄積 → FXR阻害 → FXR/β-カテニン複合体の分解 → β-カテニン/TCF4の上方制御 → MYC → CRCの促進。FXRアゴニスト（OCA）は、この効果を「除去」します。

胆嚢摘出後、胆汁は腸管へ異なる経路で流入します。つまり、少量ずつ、より頻繁に流入するのです。これにより、胆汁抵抗性の微生物（R. gnavusなど）は栄養源となり、胆汁に弱い微生物（B. breveなど）は抑制されます。細菌の中には、7β-HSDH を利用して TUDCA/GUDCA を生成するものもあれば、B. breveのようにBSH を介して胆汁酸を脱抱合するものもあります。その結果、胆汁酸の「カクテル」が変化し、腸管／肝臓における胆汁酸の核内受容体である FXR が抑制され、β-カテニン経路が優位になります。

テスト方法（ステップバイステップ）

• AOM/DSS および APC^min/+: 手術後に腫瘍/重度の病変が増加。大腸内視鏡検査、組織学的検査、Ki-67、バリアタンパク質、CEA/CA19-9 マーカーによって確認。
• 抗生物質 → FMT: フローラを「ゼロ化」した後、胆嚢摘出患者の糞便移植では、健康なドナーからの移植よりも重篤な発癌が引き起こされました。
• 単一コロニー形成: B. breve は腫瘍形成を減少させ、R. gnavus は腫瘍形成を増加させました。R. gnavus の胆汁酸塩に対する耐性はin vitro で確認されました。
• メタゲノミクスとメタボロミクス：ヒトではα多様性が↓、シグナル種はB. breve（下）とR. gnavus（上）。糞便／血清ではGUDCA/TUDCAへのシフトと共役酸の割合が↑。
• 酵素生化学：BSH（B. breve）および7β-HSDH（R. gnavus）活性は、GUDCA/TUDCAレベルと関連しており、薬理学的阻害剤および酸自体の添加により、モデルの重症度が変化しました。
• 分子：RNA-seq および co-IP により、GUDCA/TUDCA が FXR/β-カテニン複合体を破壊し、β-カテニン標的の転写を促進することが示されました。OCA はこれに対抗します。

臨床上の注意は慎重です。小規模なコホート研究（術後52例 vs 対照群45例）では、胆嚢摘出術後4年と6年の追跡調査中に大腸癌（CRC）が2例発生しました。この差は統計的に有意ではありませんでしたが、微生物と胆汁酸のメカニズム「ロードマップ」は、より大規模なメタアナリシスにおいて術後のCRCリスクが高くなった理由を説明しています。

これが実践において何を意味するのか（今のところ「自己治療」は除く）：

• 胆嚢摘出術後の患者については、標準的な CRC スクリーニング ガイドライン (年齢/リスクに応じた大腸内視鏡検査) に従い、個々の要因について医師と話し合ってください。
• 研究者や臨床医は、微生物叢-胆汁酸-FXR 軸を予防/治療の対象として検討する必要があります。FXR 作動薬 (OCA など) はマウスでは保護効果を示していますが、ヒトでは RCT が必要です。
• 食事/マイクロバイオームアプローチ（ B. breveのような菌株特有のプロバイオティクス）は論理的に思えますが、それを推奨する証拠はまだありません。

著者が正直に語る限界

• 人間の部分は小さく、CRR の差は有意に達しませんでした。
• マウス モデル (AOM/DSS、APC^min/+) はヒトの CRC を完全には再現しません。
• 胆汁酸の種差（ヒトではグリシン型がより一般的であり、マウスではタウリン型）により、結論の伝達が複雑になります。
• 介入ポイント（プロバイオティクス、酵素阻害剤、FXR アゴニスト）には、安全性と有効性に関する臨床試験が必要です。

まとめ

この研究は、胆嚢摘出後の腸内細菌叢の乱れ＋胆汁酸の変化→FXRの抑制→腸腫瘍の増殖促進というパズルを巧みに解決しています。これはパニックを起こす理由ではなく、「腸内細菌叢-胆汁酸-FXR」軸の調節に関する適切なスクリーニングと新たな臨床研究を行う理由となります。

出典：Tang B. 他「胆嚢摘出術に伴う腸内細菌叢の乱れが大腸腫瘍の発生を悪化させる」 Nature Communications（2025年8月16日発行）https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8