古い薬、新しい免疫トリック：ベンツトロピンはマクロファージに結核を粉砕することを「教える」

科学者たちは、パーキンソン病の症状に対する長年の治療薬として用いられてきたベンツトロピンに、予想外の抗菌作用があることを発見した。ベンツトロピンは結核菌を直接殺すのではなく、ヒスタミンH1受容体を介して宿主のマクロファージの働きを再構築し、菌が細胞内で生存する能力を低下させる。エアロゾル化された結核菌を感染させたマウスでは、ベンツトロピンの経口投与によって肺の細菌量が最大70%減少した。また、サルモネラ菌による皮膚膿瘍モデルでは、局所注射によって病変の大きさが71%縮小し、細菌数も約1対数減少した。この研究はnpj Antimicrobials and Resistance誌に掲載されている。

背景

WHOは2023年に約820万人の新規感染者と約125万人の死亡を記録しました。結核は再び主要な感染症による死因となっています。特に深刻なのは薬剤耐性結核（MDR/RR-TB）で、治療には長期間、毒性があり、多くの場合、治療が受けられません。そのため、結核菌のみを攻撃するのではなく、宿主の免疫力を強化する戦略が求められています。

• 結核に対する宿主指向性療法（HDT）とは何ですか？これは、宿主細胞を標的とした標準療法の補助療法です。マクロファージの殺菌機構を強化し、オートファジー／ファゴソームの酸性化を誘導し、破壊的な炎症を抑制し、肺組織の修復を促進します。その利点は、耐性リスクが低く、複数の経路に同時に作用することです。候補薬としては、メトホルミン、スタチン、イマチニブ、ビタミンD、NSAIDsなどが挙げられ、一部はすでに初期臨床試験段階にあります。
• マクロファージは「戦場」となる。M.tuberculosisはマクロファージ内に生息し、ファゴソームの酸性化、ROS応答、そしてリソソームとの融合を阻害する。この細菌が宿主のヒスタミン経路を利用するという証拠がある。マクロファージ上のH1受容体（HRH1）の活性化はNOX2依存性ROSを阻害し、酸性化を遅らせ、結核菌の生存を促進する（GRK2–p38MAPKシグナル伝達）。これは、HRH1阻害がHDTの理にかなった標的であることを意味する。
• ベンツトロピンがなぜ興味深いのか。これは古くから抗パーキンソン病薬として使用され、抗ムスカリン作用と抗ヒスタミン作用を有する。そのプロファイルはHRH1阻害能を有し、同時に安全性と薬物動態に関する研究も既に行われており、リポジショニングの候補薬となっている。（これらの特性は薬理学の参考文献に記載されている。）
• 結核におけるHDTの成功例はあるのでしょうか？兆候はあるものの、状況は複雑です。例えば、ランダム化比較試験では、メトホルミンは喀痰の殺菌を促進しませんでしたが、過剰な炎症を軽減し、X線像のダイナミクスを改善しました。つまり、回復の「質」に影響を与えました。スタチンに関しては、AMPK-mTOR-TFEBを介したオートファジーという説得力のある前臨床エビデンスがありますが、臨床エビデンスは今のところほとんどありません。このことから、HDTは抗生物質の代替ではなく、転帰を改善する可能性のある補助療法であるという現実的な期待が生まれます。
• HDTにおいて未解決の問題。投与量と投与経路（肺胞マクロファージへの濃度は十分か）、長期投与における安全性、抗結核薬との薬物相互作用、そして適切なエンドポイント（CFUだけでなく、肺機能の回復と結核後障害の軽減も考慮）について解明が必要です。
• この新たな研究は、この分野にどのように貢献するのでしょうか？HRH1を標的としたHDTのメカニズムとin vivoにおける有効性を示すものです。マクロファージにおけるH1の薬理学的阻害がファゴソームの酸性化を促進し、結核菌の増殖を抑制する一方で、経口投与薬がマウス肺における細菌負荷を減少させることが示されています。これにより、(1) 補助療法としてのベンズトロピン／そのHRH1選択的類似体の小規模臨床試験、(2) 反応のバイオマーカー（単球におけるHRH1軸活性、ファゴソーム酸性度）の探索、(3) 抗コリン作用を考慮した副作用プロファイルの慎重な評価への道が開かれます。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

• COVID Box（MMV）ライブラリのハイスループットスクリーニングを、結核菌（Mtb）に感染したマクロファージを用いて実施した。「標的にヒット」した薬剤の中には、いくつかの既知の薬剤が含まれていた。その中で、ベンズトロピンは細胞内では作用するが、Mtbに対して培養液中では（最大100μM）作用しないことから際立っていた。つまり、これは宿主のメカニズムを標的とする宿主指向療法（HDT）である。
• ベンズトロピンはヒトおよびマウスのマクロファージにおいて活性が確認され、IC₅₀は約15μM（THP-1）および4μM（RAW264.7）でした。細胞内の動態に関しては、この薬剤は細菌静止的に作用し、結核菌の増殖を抑制しましたが、即座に「駆除」することはありませんでした。
• マウス結核モデル（低用量エアロゾル感染）において、ベンツトロピン（経口投与10～20 mg/kg）を2週間投与したところ、肺CFUが減少しました。20 mg/kg投与では約70%の減少が見られ、これはリファンピシン10 mg/kg投与（約80%）に匹敵します。肝臓/脾臓への有意な影響は認められず、このモデルにおいてもリファンピシンとの相乗効果は認められませんでした。
• サルモネラチフス菌膿瘍モデルでは、ベンツトロピン（5 mg/kg）を1回局所注射すると、病変の直径が71％縮小し、細菌量が約1 log減少しました。また、病気の臨床兆候も軽減されました。

これはどのように作動しますか

鍵となるのは、ベンツトロピンがマクロファージ上のヒスタミンH1受容体（HRH1）を阻害することです。著者らのデータと先行研究によると、結核においては、ヒスタミンとHRH1が細胞の防御機構を弱めます。HRH1が阻害されると（ベンツトロピン、または古典的な抗ヒスタミン薬ピリラミン、あるいはHRH1 CRISPR/siRNA遺伝子のオフ）、結核菌を含むファゴソームはより酸性化し、結核菌の生存率は低下します。つまり、ベンツトロピンは結核菌を直接攻撃するのではなく、宿主を介して間接的に結核菌の細胞内増殖を抑制するのです。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 新しいクラスのターゲット。HDT（宿主標的）アプローチは、直接的な抗生物質よりも耐性を生じにくく、特に多剤耐性結核において標準的な治療法を強化する可能性があります。
• 体位変換は臨床への道を早めます。ベンツトロピンは1950年代から知られており、薬物動態と安全性に関するデータがあります。マウスでは、試験された用量で経口投与したところ、目に見える毒性は見られませんでした。これはさらなる研究の必要性を示唆するものです。（ヒトにおける推定用量は、通常の「パーキンソン病」の用量よりも高い可能性がありますが、この点はまだ検証されていません。）
• 結核だけではありません。膿瘍におけるサルモネラ菌に対する効果は、HRH1の調節が他の細胞内細菌感染症にも効果がある可能性を示唆しています。

重要な詳細と制限事項

• 結核のブロス培養では、ベンズトロピンはほとんど不活性です（100 μM まで）。つまり、抗生物質の代用ではなく、HDT として（または特別な臨床状況のために）追加される候補となります。
• マウスモデルでは、リファンピシンとの相乗効果は認められませんでした。これは、用量、投与時期、あるいは臓器特異性に起因する可能性があります。これは、他のレジメンにおける併用療法のメリットを否定するものではありません。ただし、別途試験設計が必要となります。
• 患者への道はHRH1の薬理学を経由する。用量依存性、肺組織への透過性、副作用プロファイルを明らかにする必要があり、おそらくは中枢神経系への透過性が低い（抗コリン作用／ドーパミン作用を軽減するため）HRH1選択的ベンズトロピン類似体の開発も必要となる。著者らは既に構造活性相関における最初の進展について報告している。

次は何？

• フェーズ I/IIa: 結核患者における安全性および薬力学（マクロファージ活性化のバイオマーカー、ファゴソーム酸性度）、オプション - 標準治療の補助。
• 応答バイオマーカー: 単球/マクロファージにおける HRH1 の発現/機能、転写フィンガープリントに基づく細胞内細菌負荷動態。
• 化学: 著者らの SAR プロンプトに基づいた HRH1 選択的ベンズトロピン誘導体の生成。

出典：Sahile HA他「パーキンソン病治療薬ベンズトロピンは、ヒスタミン受容体1依存性の宿主特異的抗菌活性を有し、結核菌に対してその活性を示す」npj Antimicrobials and Resistance、2025年8月4日。doi.org/10.1038 /s44259-025-00143-x