フラボノイドの標的となる神経膠腫：作用機序とスマートな投与方法

神経膠腫は中枢神経系腫瘍の中で最も多く見られ、中でも神経膠芽腫は最も悪性度の高い腫瘍です。手術、放射線療法、テモゾロミドを用いても、多くの患者の予後は厳しいものとなっています。こうした背景から、ウイルスベクターから食品ポリフェノールに至るまで、斬新なアイデアが活用されています。Nutrients誌に掲載された新たなレビューでは、植物性フラボノイドの3つの「スター」、ルテオリン、ケルセチン、アピゲニンに関するデータと、神経膠腫の細胞モデルおよび動物モデルにおけるそれらの抗腫瘍効果について収集し、同時に、これらの分子を血液脳関門（BBB）を通過して送達し、血中に十分な時間留まらせる方法という、主要な課題を解明しました。

要約すると、これら3つの化合物はいずれも神経膠腫細胞の分裂を阻害し、アポトーシスを誘導し、血管形成と腫瘍の移動を阻害しますが、バイオアベイラビリティが低く、代謝が速く、血液脳関門（BBB）の通過が困難です。そのため、現在、主な進歩はスマートデリバリー形態（ナノリポソーム、ミケラ、「ビロソーム」、PLGAナノ粒子、さらには鼻腔内ゲルシステム）にあります。

背景

神経膠腫は最も一般的な原発性中枢神経系腫瘍であり、神経膠芽腫は最も悪性度の高い亜型です。手術、放射線療法、テモゾロミドを用いても、予後は不良となる場合が多くあります。そのため、腫瘍の増殖、浸潤、血管新生、薬剤耐性を同時に抑制できる術後補助療法および併用療法の探索が求められています。こうした背景から、食物ポリフェノールへの関心が高まっています。ポリフェノールは、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB、解糖、EMT、血管新生の調節など、多標的作用を持つ分子であり、中でもルテオリン、ケルセチン、アピゲニンといったフラボノイドが際立っています。神経膠腫の前臨床モデルにおいて、これらのポリフェノールは細胞増殖と遊走を阻害し、アポトーシスを誘導し、放射線療法や化学療法への感受性を高めることが示されています。

しかし、「天然」候補物質が未だ臨床に至っていない主な理由は、薬物動態と送達障壁です。ルテオリン、ケルセチン、アピゲニンは溶解性が低く、抱合が速いという特徴があり、血液脳関門の通過が不良です。そのため、「プレート」濃度では明らかに治療効果が得られません。そのため、研究の焦点は、バイオアベイラビリティを高め、循環を延長させ、腫瘍への浸透性を向上させるスマートキャリア（ナノリポソーム、ポリマーミセル、PLGAナノ粒子、「ビロソーム」、経鼻ゲル）に置かれています。また、放射線療法やテモゾロミドとの相乗効果を検証し、用量節約レジメンに活用しています。現代の文献は、説得力のある生物学的知見と標的への送達の間にあるこのトランスレーショナルギャップを埋めようとしています。

最終的に、科学的な課題は、標準化された前臨床モデルで、フラボノイドナノフォームが腫瘍組織で有効な濃度に達し、「ハード」な結果（体積、Ki-67、血管新生、生存）を改善することを確認し、反応のバイオマーカー（マイクロRNAシグネチャや代謝効果など）を特定し、その後、最適な候補を現在の基準に対する補助剤として早期臨床試験に移行することです。

誰が誰で、どのように機能するのか

• ルテオリン（パセリ、セロリ、タイム、ミント）：神経膠腫モデルにおいて、PI3K/AKT/mTOR経路のダウンレギュレーション、ROSストレスおよびミトコンドリア透過性の増加、カスパーゼ3/8/12の活性化、脂質メディエーターバランスのセラミド側へのシフト（抗腫瘍シグナル伝達）、およびS1Pのダウンレギュレーションが認められます。マイクロRNA（miR-124-3p、miR-17-3p）およびRNA結合タンパク質Musashi制御因子への作用が示唆されており、間接的に浸潤および薬剤耐性を低下させます。マウスでは、GBM異種移植片は体重減少や肝毒性を示さずに縮小します。
• ケルセチン（タマネギ、リンゴ、ベリー類、キャベツ）：抗増殖作用に加え、従来の化学療法との相乗効果も示しています（シスプラチンとの併用、神経膠腫モデルではテモゾロミドとの併用により、体重に対する毒性が軽減されました）。異種移植において、ケルセチンは腫瘍体積とKi-67を減少させ、EMTを阻害しました（N-カドヘリン、ビメンチン、β-カテニン、ZEB1の減少、E-カドヘリンの増加）。また、ケルセチンを含むナノフォームはVEGFR2を介した血管新生を阻害しました。
• アピゲニン（カモミール、パセリ、セロリ、タイム）：細胞の移動を阻害し、アポトーシスを誘導します。生体モデルでは、その効果はそれほど安定していません。ある研究では、C6神経膠腫に対して中程度の反応しか得られませんでした。別の研究では、アピゲニンは放射線増感剤として作用し、解糖系（HK、PFK、PK、LDH）を抑制し、GLUT1/3およびPKM2を減少させ、8Gyの放射線に対する細胞の感受性を高めました。

これらの分子のほぼすべてが、同じ問題を抱えています。すなわち、溶解性が低い、経口バイオアベイラビリティが低い、肝臓での結合が速い、血液脳関門の透過性が低い、といった問題です。そこで研究者たちは送達技術に注目しており、これは効果があるようです。

どのようにターゲットに「届けられる」のか

• ナノリポソームおよびポリマーミセル（MPEG-PCL を含む）：分子を安定化し、分布プロファイルを改善し、神経膠腫細胞による吸収を高めます。
• 鼻腔内経路用のビロソームおよびキトサンコーティングシステム：鼻腔内の膜流動性/滞留時間を増加させ、いくつかの障壁を回避して CNS へのアクセスを改善します。
• PLGAナノ粒子、マグネトリポソーム、アルブミン/ラクトフェリン複合体など：BBBを通過する輸送と腫瘍への蓄積を改善します。個々のプラットフォームは、ケルセチン+代謝阻害剤（3-BP）を特異的に運び、マウスの血管新生と腫瘍の体積を減少させました。

公平を期すために言うと、これらはすべてまだ前臨床段階です。いずれの化合物も神経膠腫患者を対象としたランダム化試験にはまだ至っておらず、動物実験では試験デザイン、投与量、期間が異なるため、比較可能性に限界があります。しかし、これらを何と組み合わせるべきかについては、いくつかの手がかりがあります。

将来的に効果を高めることができるもの

• 放射線療法（放射線増感剤としてのアピゲニン）とテモゾロミド/その他の細胞増殖抑制剤（ケルセチン/ルテオリン）との併用は、用量節約療法をテストするためのアイデアです。
• マイクロRNAプロファイリング：ルテオリン/アピゲニンは腫瘍遺伝子調節「ネットワーク」を変化させる可能性があり、体系的なオムニクスはターゲットと応答バイオマーカーを提案する可能性があります。
• PK/PD モデリング: 最小限のリスクで腫瘍組織内の治療濃度を維持するための投与レジメンと「ウィンドウ」を選択するのに役立ちます。
• モデルの標準化: 現在、方法の多様性により研究間の効果を比較することが困難になっており、均一なエンドポイント (体積、Ki-67、血管密度、生存) を持つプロトコルが必要です。

最後に、重要な「現実的な」結論を述べます。カモミールティーを飲んだり、パセリを多く摂取したりするのは確かに良いことですが、神経膠腫の治療にはなりません。実験で有効とされた濃度は、通常の食事で得られる濃度とは比較になりません。また、サプリメントによるアプローチにはリスクと幻想が伴います。これらの分子が臨床的に将来性を持つとすれば、それはナノ形態や併用療法であり、独立した「天然薬」としてではありません。

まとめ

ルテオリン、ケルセチン、アピゲニンは細胞株および動物において強力な抗神経膠腫活性を示していますが、薬物動態と血液脳関門（BBB）の制約により、臨床応用への道筋は限定されています。すでに、投与方法や放射線療法／化学療法との合理的な併用のための技術的ソリューションは確立されており、次のステップは、反応バイオマーカーを用いた適切に設計された前臨床および臨床試験です。

出典：Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. 食物ポリフェノール：神経膠腫治療における潜在的な治療薬としてのルテオリン、ケルセチン、アピゲニン。Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202