記憶よりも先に鼻が語る：アルツハイマー病における嗅覚喪失はノルエピネフリン繊維の分解から始まる

嗅覚は、アルツハイマー病の発症を最も敏感に示す指標の一つです。Nature Communications誌に掲載された新たな論文によると、早期の嗅覚喪失の鍵は皮質やアミロイドプラークではなく、嗅覚系のまさに「入り口」にあることが示されています。アミロイド病変を持つマウスは、プラークが出現するずっと前から、嗅球の青斑核（LC）からノルアドレナリンの軸索の一部を失い、これが嗅覚の知覚を阻害します。そのメカニズムは驚くほど単純です。ミクログリアはこれらの軸索の「廃棄マーク」を認識し、貪食します。この「貪食」を遺伝的に弱めることで、軸索と嗅覚が保持されます。著者らは、前駆期にある人々において、ミクログリアのPETバイオマーカーと死後組織学的観察から、同様の所見を発見しました。

背景

早期の嗅覚喪失は、神経変性の最も一貫した前兆の一つです。パーキンソン病ではよく知られていますが、アルツハイマー病（AD）では、顕著な記憶障害が現れる前に嗅覚低下が現れることがよくあります。これまで、説明の主な焦点は「皮質アミロイド」でした。つまり、嗅覚の低下はAβ/タウの蓄積と皮質機能不全の副作用であると考えられていました。しかし、嗅覚系は皮質ではなく嗅球（OB）に由来し、その働きは上行性の調節系、主に青斑核（LC）からのノルアドレナリン投射によって微調整されています。

LCは、ADに関与する脳の最初の「ノード」です。死後データと神経画像によると、その脆弱性は前駆段階から既に記録されています。LCからのノルエピネフリンは、OBにおける信号対雑音比と「学習」可塑性を高めます。つまり、LC入力の喪失は、皮質変化が起こる前であっても、匂いの符号化を直接損なう可能性があります。同時に、脳の免疫細胞であるミクログリアが活動しています。ミクログリアは通常、膜上の「廃棄マーク」（例えば、外部のホスファチジルセリン）を認識し、シナプスを「トリミング」し、損傷したネットワーク要素を除去します。慢性的なストレスやタンパク質の機能不全では、このような「衛生管理」が過剰な貪食へと変化し、ネットワークから機能的な伝導体を奪う可能性があります。

これらを総合すると、アルツハイマー病（AD）の早期嗅覚低下に関する代替仮説が成立する。それはプラークそのものではなく、LC→OB経路の選択的脆弱性とミクログリア軸索の「クリーニング」が原因であるというものである。この考えは生物学的に妥当だが、最近まで重要な点に関する直接的な証拠が不足していた。

1. LC軸索の崩壊から始まるのか（LCニューロン自体の死から始まるのではないのか）、
2. これは産科で非常に早期に局所的に起こるのでしょうか？
3. ミクログリアの貪食が主導的な役割を果たし、
4. 嗅覚検査、PET ミクログリアマーカー、組織学から人間の相関性が目に見えるかどうか。

したがって、本研究の目標は、構造的配線の喪失とLCの「弱い活性化」を分離し、アミロイドと免疫クリアランスの寄与を分離し、貪食作用の遺伝的阻害を用いて因果関係を実証し、マウスの所見をヒトの早期ADと相関させることです。もし「弱いリンク」が実際にLC→OB経路上に存在するとすれば、3つの実用的な方向性が開かれます。すなわち、前駆症状ネットワークバイオマーカー（簡易嗅覚検査＋標的延髄神経イメージング）、新たな介入ポイント（ミクログリアの「eat-me」シグナル認識の調節）、そして「普遍的なアミロイド」から特定の神経ネットワークの脆弱性への早期診断におけるパラダイムシフトです。

彼らは一体何を見つけたのでしょうか?

• 最も早い打撃を受けるのは嗅球です。App NL-GFモデルでは、LC軸索喪失の最初の兆候は1～2ヶ月で現れ、6ヶ月までに線維密度が約33%低下します。海馬と大脳皮質では、衰退はより遅く（6～12ヶ月後）始まります。この段階では、LCニューロン自体の数は変化しませんが、影響を受けるのは軸索です。
• 「全般的に」ではなく、LC→OBを選択的に対象とします。嗅球におけるコリン作動性およびセロトニン作動性の投射は初期段階では薄くならず、これはノルエピネフリン系の病変の特異性を示しています。
• 行動によってこのメカニズムが裏付けられました。マウスは3ヶ月齢までに隠された餌を見つける能力が低下し、匂い（バニラ）を探索する意欲も低下しました。これは、このモデルで観察された最も早い行動発現です。
• 基礎的なNAではなく、「位相応答」です。蛍光センサーGRAB_{NE}を用いて、病気のマウスの匂いが、様々な匂い物質に対して球状の嗅球においてノルエピネフリンの放出を誘発することが示されました。
• ミクログリアはLC軸索を「食べる」。重要な引き金は、軸索膜上のホスファチジルセリンの外部露出である。ミクログリアはこの「タグ」を認識し、線維を貪食する。貪食の遺伝的抑制により、LC軸索は保存され、嗅覚も部分的に保存される。

重要な点として、嗅球におけるLC線維の早期喪失は、同時に細胞外Aβの量と関連していないことが挙げられます。これにより、焦点は「プラーク」から特定のネットワークの脆弱性と免疫浄化へと移ります。また、残存するLC軸索の「ボリュームを上げる」という化学遺伝学的試みは、行動を回復させませんでした。つまり、これは単に活性化が弱いという問題ではなく、配線の構造的な喪失の問題なのです。

人々に示されたもの

• 嗅覚領域のミクログリアのPETシグネチャー。前駆性アルツハイマー病（SCD/MCI）患者は、初期の病態マウスと同様に、嗅球におけるTSPO-PETシグナルが増加している。マウスとヒトの比較から判断すると、これはミクログリアの「活性化」だけでなく、ミクログリアの密度が高いことを反映していると考えられる。
• 組織学的検査により、LC線維の喪失が確認されました。嗅球の死後標本では、早期アルツハイマー病患者（Braak I-II）は健常者よりもNET+（LC軸索マーカー）密度が低いことが示されました。後期段階では、それ以上の減少は見られず、初期の「脆弱性の窓」は既に閉じています。
• 嗅覚検査は、進行とともに「成熟」します。前駆症状では、嗅覚低下の傾向が見られ、明確な診断、すなわち嗅覚識別能力の確実な低下が伴います。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 早期診断の窓口: 単純な嗅覚検査と標的神経画像検査 (嗅球の TSPO-PET など) を組み合わせることで、認知障害が発生する前にネットワーク固有の変化を検出できます。
• 治療への新たな応用点。アルツハイマー病における嗅覚低下がミクログリアによるLC軸索の貪食によって引き起こされるならば、標的はホスファチジルセリンを認識し、軸索を「食べる」シグナル伝達経路です。このプロセスを早期に阻止することで、ネットワーク機能を維持できる可能性があります。
• パラダイムシフト。初期症状のすべてがアミロイドによって決定されるわけではない。特定の神経ネットワークの脆弱性（LC→OB）と免疫システムの「衛生」プロセスが、時間の経過とともにより主要なものとなる可能性がある。

点と点をつなぐちょっとした生理学

• 青斑核は前脳におけるノルアドレナリンの主な供給源であり、覚醒、注意、記憶、そして嗅覚を含む感覚フィルタリングを調節します。その健全性は認知機能低下の早期予測因子となります。
• 嗅球は最初の匂いの「比較器」であり、嗅球から放出されるノルアドレナリンが匂いの学習を含む嗅球の働きを微調整します。入力の喪失 → 信号対雑音比の悪化 → 嗅覚低下。
• ミクログリアは脳の「免疫の庭師」です。通常はシナプスを整え、破片を除去します。しかし、ホスファチジルセリン（通常は膜の内側に隠れています）が軸索に現れると、それは「処分」ラベルのようなもので、ネットワークの枝は失われます。

これは実際には何を意味するのか - 今日

• リスクのある人（家族歴、「匂いがわからない」という訴え）や軽度の認知障害のある人に対しては、嗅覚スクリーニングを検討してください。これは安価で有益です。
• 研究プロトコルには、ネットワークの脆弱性の早期マーカーとして嗅覚検査と嗅球の TSPO-PET を含める必要があります。
• 初期段階の薬理学では、アミロイド/タウだけでなく、ホスファチジルセリン認識受容体から貪食作用の調節因子に至るまで、LC↔ミクログリア↔嗅球軸にも注目する必要があります。

制限

• マウス≠ヒト。モデルには基礎となるメカニズムが示されている。ヒトには裏付けとなる証拠（TSPO-PET、死後組織切片）があるが、因果関係は臨床研究で証明される必要がある。
• 小規模なヒトコホート。TSPO-PET は小規模グループで実施されましたが、嗅覚のダイナミクスと延髄信号レベルとの関係は未だ明らかにされていません。
• ミクログリアを標的とすることの難しさ。貪食作用を完全に「オフ」にすることは不可能です。脳はそれを必要としているからです。問題は、微調整と疾患の適切な段階にあります。

結論

アルツハイマー病において、「匂いがなくなる」ことは、ミクログリアによって引き起こされる嗅球内の LC ノルエピネフリン線維の早期喪失の直接的な結果である可能性があります。これにより、重大な記憶喪失が発生する前に、ネットワーク バイオマーカーと早期介入が可能になります。

出典：Meyer C. et al. 「早期青斑核ノルアドレナリン軸索喪失がアルツハイマー病における嗅覚障害を引き起こす」 Nature Communications、2025年8月8日。オープンアクセス。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8