KRASの「破壊」に対する抗腫瘍ワクチン：膵臓がんと大腸がんにおける最初の有望な結果

フェーズ1試験AMPLIFY-201の最終結果がNature Medicine誌に掲載されました。KRAS変異（G12DおよびG12R）を標的とし、アルブミン輸送を介してリンパ節に直接送達される「既成」両親媒性ワクチンELI-002 2Pは、局所療法後に微小残存病変を有する膵臓がんおよび大腸がん患者において、強力かつ持続的なT細胞応答を誘導しました。免疫応答の強さは臨床転帰と相関しており、「高」T細胞応答を示した患者では、放射線学的再発のない生存期間および全生存期間の中央値は未達でしたが、「低」T細胞応答を示した患者では、それぞれ3.02か月および15.98か月でした。新たな安全性シグナルは確認されませんでした。

背景

• 大きなアンメットニーズ。膵臓がん（PDAC）は「根治的」治療後も再発が非常に多く、一部の症例では、最初の1～2年で患者の約60～80%が再発を経験しています。多くの場合、再発は画像診断よりもctDNA-MRDによって早期に検出できます。ctDNA陽性は、一貫して急速な疾患再発と予後不良を予測します。
• なぜKRASなのか？ KRASドライバー変異は、PDACの85～90%以上、大腸がんの約50%に認められます。PDACのサブタイプの中で最も一般的なのは、G12D（約40～45%）とG12R（約10～17%）です。つまり、これらの「パブリック」なネオアンチゲンに対する免疫応答を標的とすることで、多くの患者をカバーできる可能性があります。
• このワクチンは「KRAS錠」とどう違うのでしょうか？ KRAS G12C阻害剤はPDACのごく一部（約1～2%）にのみ効果を発揮し、G12D/G12Rに対しては化学阻害剤はまだ初期段階にあります（例：MRTX1133）。したがって、T細胞を刺激して最も一般的なKRASバリアントを認識させるワクチン戦略は、PDAC/CRCにおいて実用的であると考えられます。
• 適用範囲は「微小残存病変（MRD）」です。腫瘍はもはや目に見えなくなっているものの、ctDNAやバイオマーカーが病変の痕跡を示している場合、免疫系が微小病変を「捉える」可能性が高まるという考え方です。AMPLIFY-201試験には、局所療法後のMRD陽性患者も含まれていました。
• 「アルブミンリフト」によるリンパ節への送達。ELI -002では、KRASペプチド抗原（G12D/R）とCpG-7909アジュバントが両親媒性に設計されています。脂質の「尾部」がアルブミンに付着し、複合体をリンパ節へ「送達」することで、従来のペプチドワクチンよりも強力なT細胞反応が形成されます。このプラットフォーム（「アルブミンヒッチハイク」）は、前臨床段階および初期段階で検証済みです。
• なぜ「既製品」で個別化されていないのか。PDACに対する個別化mRNAワクチンは既に免疫原性を示しているものの、個々の患者への製造と時間が必要です。ELI-002は既製の「公開」KRASエピトープを使用するため、スケールアップが容易かつ迅速になる可能性があります。これは術後補助療法にとって重要な利点です。
• 臨床の現状は？ネイチャー・メディシン誌に掲載された第1相試験AMPLIFY-201（ELI-002 2P）では、局所療法後のPDAC/CRC患者において、高いT反応と転帰との関連性が示されました。第1/2相試験AMPLIFY-7P（7つのペプチドを含む拡張版）は、ランダム化比較試験と経過観察試験が進行中です。

このワクチンとは何ですか？どのように機能しますか？

ELI-002 2Pは、変異KRAS（G12D、G12R）および両親媒性アジュバントCpG-7909に対する両親媒性ペプチド抗原です。これらの分子には脂質末端が「縫い付けられ」ており、これがアルブミンに結合して複合体を注射部位からリンパ節へと運び、そこで抗原は樹状細胞に捕捉されます。これにより、従来のペプチドワクチンよりも強力なCD4⁺/CD8⁺反応が形成されます。KRASは簡便な標的です。ドライバー変異はPDACの約93%、CRCの約50%に見られ、多くのHLAアレルによって認識され、腫瘍の進化の過程で「失われる」ことはほとんどありません。

AMPLIFY-201の設計

本研究には、根治的局所療法を受けた患者25名（PDAC 20名、CRC 5名）が含まれました。これらの患者は画像上腫瘍の徴候は認められませんでしたが、ctDNAおよび／または腫瘍マーカー（CA19-9、CEA）に基づく微小残存病変（MRD⁺）が残存していました。ワクチンは単剤療法として投与されました。試験終了日（2024年9月24日）時点で、追跡期間の中央値は19.7か月でした。プロトコルに基づく診察は2024年8月に完了しました。

主な結果

• 免疫原性。患者の 84% (21/25) が mKRAS 特異的 T 細胞反応を生成し、100% が 2 回の最大アジュバント投与に反応しました。71% が CD4⁺ および CD8⁺ 反応の両方を誘発し、大多数が細胞毒性プロファイル (グランザイム B、パーフォリン) と記憶を示しました。
• 「有効」反応の閾値。ROC解析により、T反応の閾値はベースライン比9.17倍と特定された。閾値を超えた患者では、放射線学的無再発生存期間の中央値は未達であったのに対し、「閾値を下回る」患者では3.02ヶ月であった（HR 0.12、p=0.0002）。全生存期間の中央値は未達であったのに対し、15.98ヶ月であった（HR 0.23、p=0.0099）。
• 抗原拡散。抗原拡散は症例の67%で観察されました。これは、ワクチンに含まれていない個々の腫瘍抗原に対するT細胞の出現です。これは、KRASに対する一次攻撃が、より広範な抗腫瘍免疫を「活性化」させたことを示しています。
• 安全性: 延長された監視中に新たな毒性の兆候は確認されませんでした。

なぜこれが重要なのでしょうか?

KRAS変異を有する膵臓がんおよび一部の大腸腫瘍は免疫療法への反応が乏しく、「根治的」治療後でも再発することが多い。本研究では、MRD⁺患者に対する維持療法のための現実的な戦略を示す。それは、長期間の製造を必要とせず、リンパ節への明確な送達と、ベネフィットのバイオマーカー（T波反応振幅9.17倍以上）を有する標準化ワクチンである。この点が、ELI-002を、有効ではあるものの製造が困難な個別化ネオアンチゲンワクチンと区別するものである。

これが証明していないこと（限界）

これは小規模な非ランダム化第1相試験であり、バイオマーカーの上昇時に後続治療を受けた患者もおり、これが転帰に影響を与えた可能性があります。強力なT細胞反応→臨床的ベネフィットとの関連性は説得力がありますが、化学療法／免疫療法との併用や他のKRAS変異を対象としたランダム化第2/3相試験が必要です。

次は何？

著者らは、MRD発現時期における早期介入と、併用療法（例えばチェックポイント療法）の試験の可能性を強調している。特に、ワクチン接種後に放射線学的再発が認められなかった患者の一部がその後の治療を受けていることを踏まえると、その可能性は大きい。さらなる臨床プログラムが進行中である（NCT04853017）。同時に、独立した専門家らは、第1相試験の結果を慎重に解釈し、ランダム化試験による確認を待つ必要があると訴えた。

出典：Nature Medicine、2025年8月11日 - 膵臓がんおよび大腸がんにおけるリンパ節標的のmKRAS特異的両親媒性ワクチン：フェーズ1 AMPLIFY-201試験の最終結果。