卵子のミトコンドリア変異は加齢とともに蓄積されない

ヒト組織におけるミトコンドリアDNA（mtDNA）変異の数は加齢とともに増加することが古くから知られています。しかし、mtDNAを次世代に伝える鍵となる細胞である卵母細胞では、何が起きているのでしょうか？Science Advances誌に掲載された新たな研究によると、ヒトでは卵母細胞におけるmtDNA変異は加齢に伴う増加は見られないものの、血液と唾液では変異が増加することが示されています。さらに、卵母細胞では、対立遺伝子頻度に基づく浄化選択の証拠が見られ、潜在的に有害な変異を「排除」しています。

研究方法

研究者らは個々の卵母細胞中のmtDNAの配列を解析した。20歳から42歳までの22人の女性から採取した卵子80個を分析し、その結果を同じ被験者の血液および唾液から採取したmtDNAと比較した。研究者らは、ヘテロプラスミー（mtDNAの変異コピーの割合）とゲノム全体にわたる変異の分布を評価し、選択の兆候、特に機能的に重要な領域における高頻度変異の欠損を特定した。

主な結果

• 卵母細胞には加齢による変化は見られなかった。血液や唾液ではmtDNAの変異率が加齢とともに（約3分の1）増加したが、ヒト卵母細胞では増加は見られなかった。
• 対立遺伝子頻度選択。卵母細胞における高頻度変異は、機能的に重要なmtDNA領域では、偶然に予想されるよりも少ない頻度で発生する。低頻度変異はより均等に分布しており、これは純化選択が作用している兆候である。
• 体細胞組織との比較: 同じ女性の血液/唾液では、年齢とともに突然変異が増加しており、体細胞とは異なり、生殖細胞系は品質管理機構によって保護されていることが強調されています。

解釈と臨床的結論

この研究は、ヒト女性生殖細胞系列には、ボトルネック、選択的なミトコンドリア淘汰、そして／または卵母細胞の細胞淘汰といった組み合わせによって、危険なミトコンドリア変異の蓄積を抑制する生物学的障壁が存在するという考えを裏付けるものです。実際的には、これは母体年齢の高齢化自体が卵子におけるmtDNA変異の雪崩のような増加につながるわけではないことを意味します。これは染色体異数性などに関連する加齢リスクを排除するものではありませんが、ミトコンドリア変異に関する懸念を軽減するものです。

著者のコメント

• 重要なメッセージ：血液や唾液とは異なり、女性の卵母細胞ではmtDNAの変異は加齢とともに蓄積されない。「ヒト卵母細胞中のmtDNAは加齢に伴う変異の蓄積から保護されている」と著者らは強調している。これは、人々が「出産を遅らせる傾向が強まっている」現在、特に重要である。
• それらは具体的にどのように「保護」されているのでしょうか？卵母細胞では、高頻度（1%以上）の変異はコード領域において著しく少なく、低頻度の変異はより均等に分布しています。著者らはこれを、潜在的に有害な変異を排除する頻度依存的な浄化選択であると解釈しています。
• 実用的な意味合い: モニタリングにより、母親の高齢化自体がミトコンドリア変異を子供に伝えるリスクを高めるという懸念が軽減されます (これは異数性などの他の加齢関連リスクを否定するものではありません)。また、モニタリングは生殖カウンセリングにも使用できます。
• 著者らが指摘した制限事項: この研究には、20〜42歳の女性22人からの80個の単一卵母細胞が含まれていましたが、サンプルと年齢の範囲が限られているため、拡張と独立した検証が必要です。
• 以前のデータとの関連: 著者らは霊長類モデルとの一貫性を指摘しています。マカクでは、卵母細胞における突然変異の増加は 9 歳頃までしか観察されず、その後は増加しませんでした。これは、共通の生殖細胞防御機構を示しています。

著者らは、特に卵母細胞においては「変異は加齢とともに増加しない」こと、そして体が潜在的に有害な変異の固定を積極的に防ぐことを強調している。これは、生殖細胞系を保護するために進化的に発達したメカニズムの存在を支持するもう一つの論拠である。また、体組織（血液、唾液）では変異負荷が加齢とともに増加するのに対し、卵子では増加しないという対照的な事実も指摘しており、これは妊娠後期のリスクやミトコンドリア疾患の遺伝性を理解する上で重要である。