免疫T細胞はアストロサイトに味方を見つける：パーキンソン病治療の新たな標的

研究者らは、パーキンソン病（PD）で死亡した患者の脳の黒質における免疫細胞とグリア細胞の包括的な空間解析を初めて実施し、クローン増殖したCD8⁺ T細胞と、CD44マーカーの高レベルを示す炎症誘発性アストロサイトとの間に密接な関連があることを発見しました。コロンビア大学チームによるこの研究は、2025年8月4日にNature Communications誌に掲載されました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

パーキンソン病では、黒質にα-シノクレインの病理学的凝集体が蓄積し、ドーパミン神経細胞が死滅します。疾患の進行における免疫応答とグリア細胞の役割については議論が深まっていますが、これまで、この炎症性凝集体に関与する部位と細胞は明確には解明されていませんでした。

この研究はどのように実施されましたか?

• snRNA-seq (単一分子核配列解析) により、黒質の何千もの個々の細胞核における遺伝子発現プロファイルが得られました。
• 空間トランスクリプトミクスにより、脳の構造を維持しながら、これらのプロファイルを組織自体の細胞の位置に重ね合わせることができました。
• TCR-seq (T 細胞受容体配列) により、T リンパ球クローンとその抗原特異性が特定されました。

主な調査結果

1. CD8⁺ T細胞のクローン増殖。神経変性病巣では、Tリンパ球のTCR多様性が限られており、これは特異的な反応を示している。おそらくα-シノクレインペプチドを標的としていると思われる。
2. CD44⁺アストロサイトとの空間的共局在。T細胞が集積した領域において、CD44受容体の高発現を示すアストロサイトの数が何倍にも増加していた。これらのグリア細胞は「A1アストロサイト」と呼ばれ、炎症誘発性のプロファイルを示す。
3. CD44の機能検証。培養ヒトアストロサイトにおいて、CRISPR/Cas9によるCD44のノックダウンにより、炎症誘発性サイトカインおよび反応性マーカーのレベルが低下し、CD44が神経炎症を抑制する役割を果たしていることが示唆されました。

治療の観点

• CD44 を標的とする: CD44 ブロッカーまたは抗体は、アストロサイトの炎症誘発反応を弱め、それによって T 細胞浸潤とグリア細胞の炎症の間の「悪循環」を断ち切る可能性があります。
• 免疫療法的アプローチ: 特定の T 細胞クローンを理解することで、脳内の免疫反応の再構築を目的としたワクチンや細胞ベースの治療法を開発する機会が得られる可能性があります。

結論

この研究は、適応免疫系と反応性グリアが単独で作用するのではなく、神経細胞死の現場において病原性「ユニット」を形成することを示し、パーキンソン病治療の新たな道を切り開きます。これらの相互作用を標的とした介入は、神経変性の進行を遅らせ、疾患の症状を緩和することが期待されます。