膜コレステロール：大腸がんの新たな標的

大腸がん（CRC）は、APC抑制遺伝子の変異を伴うことが多く、Wntシグナル伝達の制御不能な活性化と腫瘍の増殖につながります。Trends in Pharmacological Sciences誌に掲載された新たなレビューで、Choらは、APC遺伝子の欠損が細胞膜上の遊離コレステロール蓄積を引き起こし、脂質二重層の物理化学的性質を変化させることで、主要なメディエーターであるDishevelled（Dvl）と転写因子β-カテニンを介してWntシグナル伝達を促進する仕組みを詳細に説明しています。

膜レベルで何が起こるのでしょうか?

1. APCによるコレステロールの調節

   • 正常な APC は膜コレステロールのエンドサイトーシスと利用に関与し、その最適なレベルを維持します。

   • APC が変異すると、この制御が妨げられ、過剰な遊離コレステロールが膜の領域に集まります。

2. 膜シールとDvlの局在

   • コレステロールの割合が増加すると膜がより硬くなり、Wnt 受容体結合部位が位置するミクロドメインのクラスター化が促進されます。

   • Wnt 経路の中心的なアダプターである Dvl はこれらのドメインと密接に関連し、β-カテニンへのシグナル伝達を強化します。

3. 活性化伝達

   • Dvl の長期的な活性化により、細胞質の β-カテニンのレベルが増加し、その核への移行と増殖性転写の開始が促進され、癌細胞の増殖と生存が刺激されます。

実験的証拠と治療戦略

• オルガノイドと細胞株: 特定のコレステロール分解リガンドまたは膜安定剤で処理すると、Dvl のクラスター化が減少し、β-カテニン活性が低下し、CRC オルガノイドの成長が阻害されることが観察されました。
• マウスモデル: 膜ミクロドメインからコレステロールを置換する薬剤を全身または局所的に投与すると、正常組織に大きな毒性を与えることなく、腫瘍の進行が 40～60% 遅くなることがわかりました。

新しいアプローチの利点

1. β-カテニンを直接標的とするのではなく
   、一般的だが到達が困難な細胞内腫瘍タンパク質を、よりアクセスしやすい標的である膜コレステロールに置き換えます。

2. 高い選択性
   - 局所送達（ハイドロゲル、リポソーム）により、腫瘍領域における薬剤の効果を制限し、全身的影響を回避することができます。

3. 再配置
   - 多くのスタチン様化合物および膜安定化化合物は、すでに他の適応症に対して承認されており、CRC クリニックで迅速にテストできます。

著者の言葉

「APCの喪失は、Wnt経路の分子レベルでの幼少期のミスであるだけでなく、膜現象でもあります。過剰な遊離コレステロールは脂質二重層の硬直性を高め、Dvlの局所的活性化を促進します」と、本レビューの筆頭著者であるA.エラゾ・オリベラス氏は説明しています。

「膜コレステロールを標的とすることで、CRCの精密治療に新たな道が開かれます。β-カテニンコアを探すよりも、膜の構成に干渉する方がはるかに簡単です」とV. Cho氏は付け加えています。

次のステップ

• 臨床試験：化学療法および免疫療法と組み合わせたコレステロール調節薬の第 I/II 相試験。
• 治療の個別化: 最大限の効果を得るために、APC 変異と膜コレステロールの状態によって患者を層別化します。
• 安全性モニタリング：長期的なコレステロール調節が他の組織の機能に及ぼす影響を研究します。

この発見は、大腸がんにおけるWnt活性化の新たなメカニズムの側面を説明するだけでなく、コレステロールが腫瘍のアキレス腱となる「膜療法」への道を開くものである。