膜を切断する2つの真菌タンパク質が呼吸器アレルギーに関連する

北京の国立生物科学研究所の科学者らは、一般的なカビであるアルテルナリア・アルテルナタの2つの孔形成タンパク質が気道上皮膜に穴を開け、アレルギー性気道炎症につながるシグナルを誘発すると報告している。

タイプ2免疫を引き起こすアレルゲン（ダニ、花粉、カビの胞子など）は、構造的に互いに類似しています。パターン認識受容体は細菌やウイルスの脅威に対処し、タイプ2反応は組織の損傷を検知すると考えられています。

MAPKシグナル伝達経路は上皮細胞内で分子スイッチボードとして機能し、外部ストレスを遺伝子レベルの指令に変換します。サイトカインIL-33は「警報信号」であり、通常は気道細胞の核に蓄えられていますが、膜が損傷すると突然放出され、自然免疫細胞を動員して反応を誘導します。アレルギー性気道炎症では、MAPKの活性がIL-33によって開始されたプログラムを増幅し、これら2つの分子構成要素を炎症プロセスの中心に据えます。

Natureに掲載された研究「上皮細胞膜の穿孔がアレルギー性気道炎症を誘発する」において、科学者らは、真菌タンパク質が上皮認識メカニズムを通じて2型炎症を引き起こすことができるかどうかをテストするために、システムを精製して再現する戦略を開発した。

ヒト肺上皮細胞株とマウスへのタンパク質の反復鼻腔内投与を実験モデルとして使用し、IL-33 放出、MAPK リン酸化、炎症関連遺伝子発現による早期活性化をモニタリングしました。

研究者らは、糸状菌アルテルナリア・アルテルナタから、Aeg-SとAeg-Lと呼ばれる2つのタンパク質を発見した。これらは連携して気道細胞の膜を穿孔する。顕微鏡画像では、これらがリング状の「ドリル」構造で連結している様子が見られる。低用量ではカルシウムが細胞内に入り込みMAPKカスケードを誘導する。高濃度では細胞が分解し、「警報」を発するIL-33を放出する。どちらのタンパク質も単独では活性を持たない。

カルシウムの流入を遮断するか、MAPKカスケードを阻害すると、その後の反応はすべて完全に停止します。マウスに2種類のタンパク質を吸入させると、典型的なアレルギー症状、すなわち肺における好酸球の蓄積、Tヘルパー2細胞の活性化、IgEレベルの急上昇が見られますが、これらのタンパク質の1つを欠損したカビは呼吸器系の炎症を引き起こしません。

真菌、細菌、環形動物、刺胞動物由来の構造的に無関係な 6 つの孔形成毒素を吸入すると、IL-33 フィードバックがない場合でも上皮細胞で IL-33 の放出と MAPK の活性化を含む、上皮および免疫応答に同様の変化が誘発されました。

この研究結果は、膜穿孔が体によって危険信号として認識され、気道上皮における2型免疫経路を活性化させるのに十分であることを示唆している。著者らは、一見無関係に見える多くのアレルゲンや毒素にも孔形成タンパク質が含まれており、多様な刺激が同様の気道炎症を引き起こす理由を、穿孔が説明できる可能性があると示唆している。