PSAT1遺伝子治療：急性心筋梗塞後の心筋再生における画期的進歩

理化学研究所（日本）、京都大学、スタンフォード大学の科学者らが、セラノスティクスにおいて強力な心臓再生プロトコルを明らかにしている。PSAT1修飾RNA（modRNA）またはホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1（PSAT1）遺伝子を含むAAVベクターを心臓の梗塞部位に1回送達すると、内因性セリン合成が活性化され、心筋細胞の増殖、血管新生、左心室機能の大幅な改善がもたらされる。

なぜPSAT1なのか?

梗塞後、成体心筋細胞は分裂能力をほぼ完全に失い、瘢痕領域が結合組織で満たされ、ポンプ機能の低下につながります。PSAT1は、解糖系中間体である3-ホスホグリセリン酸からセリン合成経路（SSP）の最初の律速段階を触媒します。セリンは、一炭素代謝、ヌクレオチド合成、そしてグルタチオンを介した酸化ストレスに対する防御において重要な基質です。

前臨床マウスモデル

1. 梗塞の誘発：C57BL/6 マウスの左前下行冠動脈（LAD）の閉塞。

2. 治療の実施方法：梗塞周囲領域への単回投与

   • PSAT1-modRNA（急速に減衰、ゲノム統合なし）

   • AAV9-PSAT1（長期発現）

3. 発現の検証: ウェスタンブロット法と免疫蛍光法によって、PSAT1 のピークレベルは 24～48 時間 (modRNA) または 7～14 日 (AAV9) で観察されました。

4. 4～6週間後の結果:

   • 心筋細胞の増殖：瘢痕の境界領域における Ki67⁺/cTnT⁺ 細胞は 2.5 倍増加しました (p<0.001)。

   • 左室機能：駆出率（EF）が35％から50～52％に増加した（対照群は38％）。

   • 瘢痕サイズ: 結合組織面積が 40% 減少しました (マッソントリクローム、p<0.001)。

   • 新しい血管新生：治療部位の CD31⁺ 毛細血管密度が 60% 増加しました。

豚モデルでの確認

1. ミニブタモデル：ユカタンミニブタにおける急性 LAD 閉塞。
2. AAV9-PSAT1: 血行再建術中に心筋に単回投与します（ステント留置と同様）。
3. 8週間後の結果:

• EF は 12% 増加しました (30% から 42%)。
• 傷跡は25％減少しました。
• 安全性: 不整脈、標的外炎症、ベクターに対する免疫反応は検出されませんでした。

機械部品

• メタボロミクスにより次のことがわかりました。

  • 心筋細胞中のセリンとグルタチオンが45%増加。

  • ROS を 35% 削減し、細胞をアポトーシスから保護します。

• 境界ゾーンscRNA-seq:

  • Ccnd1、Mki67、Aurkb（増殖マーカー）の発現の増加。

  • Vegfa、Angpt2（血管新生）の活性化。

• 心筋細胞における PSAT1 の CRISPR ノックアウトにより、すべての治療効果が消失し、特異性が確認されました。

著者の声明

「PSAT1は心筋細胞の分裂を促進し、心臓発作後に失われた心機能を回復させます」と辻正弘博士は述べています。
「ブタモデルは臨床応用の可能性を示しました。AAV9-PSAT1は、手順に大きな複雑さを加えることなく、血行再建術と同時に投与できます」とスタンフォード大学のリー・チェン教授は付け加えました。

臨床翻訳の展望

1. フェーズ I: 血行再建後の最初の 24 ～ 72 時間以内に急性 STEMI 患者を対象に PSAT1-modRNA の安全性と投与量を評価します。
2. フェーズ II/III: EF、瘢痕の減少、再入院の改善について、AAV9-PSAT1 と対照との比較。
3. 反応バイオマーカー: 血漿セリン/グルタチオン濃度、梗塞容積の CM-MRI、生検におけるアポトーシスマーカー。

結論

本研究は、心臓再生における新たな遺伝子代謝アプローチを実証しています。PSAT1を介したセリン合成の一時的な活性化により、成体心筋細胞は細胞周期に復帰し、毛細血管網を拡大し、梗塞後の機能を回復します。PSAT1を標的とした遺伝子療法およびmodRNA療法は、瘢痕化を軽減し、心不全リスクを低減することで、急性心筋梗塞治療のパラダイムを変革することが期待されます。