レスベラトロール vs. アルツハイマー病：臨床試験で実際に示されたこと

Nutrients誌は、ブドウと赤ワイン由来のポリフェノールであるレスベラトロールのアルツハイマー病における臨床データのレビューを発表しました。結果は慎重ながらも楽観的です。小規模なランダム化試験では、高用量のレスベラトロール投与によって疾患のいくつかのマーカーが変化し、日常活動がサポートされましたが、記憶力の改善に関する明確な証拠はまだありません。主な障害は、この分子のバイオアベイラビリティが非常に低いこと（すぐに分解されて排泄されてしまう）です。そのため、医療機関では1日に数グラムの投与をせざるを得ませんでした。科学者たちは、この問題を解決するために、新しい投与方法（ナノ粒子、「鼻から脳へ」など）を提案しています。

背景

• アルツハイマー病における背景：抗Aβ抗体の登場にもかかわらず、広く受け入れられている状況において記憶力と機能の低下を著しく遅らせることができる薬剤は未だほとんどありません。標準治療に安全かつ多標的の補助薬、すなわち神経炎症を抑制し、Aβの除去を改善し、神経細胞の代謝に影響を与える薬剤が求められています。
• なぜレスベラトロールなのか？ブドウ/赤ワイン由来のポリフェノールであるレスベラトロールは、豊富な前臨床研究の歴史を有しています。SIRT1/AMPKを活性化し、オートファジーとタンパク質処理を促進し、Aβバランスを利用側にシフトさせ、ミクログリアの炎症（NF-κB/STAT）を抑制し、タウのリン酸化に作用します。つまり、病因の複数のノードに同時に作用するのです。これは「小分子」としては稀な特性です。
• 主なボトルネックは薬物動態です。レスベラトロールは吸収が悪く、すぐに抱合（グルクロン酸抱合体／硫酸抱合体）されるため、臨床現場では脳脊髄液と脳に微量にしか到達しないため、高用量（1日の総グラム数）を投与する必要がありました。そのため、ナノフォーム、共結晶、鼻から脳への経鼻投与、プロ分子、そして吸収促進剤との併用が注目されています。
• 臨床試験ですでに示されていること。喘息患者を対象とした小規模RCTでは、以下の結果が報告されています。
  • バイオマーカーの変化（例：血漿/脳脊髄液Aβ40の軌跡、マトリックスメタロプロテアーゼ、炎症マーカー）
  • 日常生活動作（ADL）の適度なサポート
  • しかし、標準的な認知尺度における記憶力の持続的な改善は認められませんでした。
    安全性プロファイルは概ね許容範囲内ですが、高用量では胃腸障害や体重減少がよく見られます。
• なぜレビューが依然として必要なのか。研究は用量、期間、製剤、エンドポイントにおいて多岐にわたり、メタアナリシスはしばしば異質性によって破綻します。臨床データを体系化することで、シグナルが最も妥当な箇所（用量、6～12ヶ月以上の期間、初期段階、改善された送達との併用）を理解し、試験設計において次に進むべき方向を把握するのに役立ちます。
• 現時点での適用範囲の限界。レスベラトロールは「認知症の薬」ではありません。バイオマーカー効果と限定的な臨床的シグナルを伴う補完療法の候補です。栄養補助食品による自己治療は、用量と純度が標準化されていないためリスクを伴います。サプリメントの摂取は、薬物相互作用や併存疾患などについて医師に相談する必要があります。

彼らは一体何を見つけたのでしょうか?

• アルツハイマー病患者を対象とした5件の臨床試験（n=271）のメタアナリシスでは、レスベラトロールはADAS-ADL（日常生活動作尺度）を改善し、血漿および脳脊髄液中のAβ40濃度を上昇させました。この効果は、アミロイド代謝の変化によるものと考えられます。しかし、MMSE（粗大認知尺度）、Aβ42、MRI脳容積には有意な変化は見られず、安全性プロファイルはプラセボと差がありませんでした。
• 画期的な第2相ランダム化比較試験（ジョージタウン大学、119名、52週間、1日最大2g）において、この薬剤は中枢神経系に浸透し、Aβ40の軌跡を変化させ（レスベラトロールよりもプラセボ投与でより顕著に減少）、脳容積のより大きな減少を伴いました。著者らは、この減少をニューロンの「縮小」ではなく、神経炎症性浮腫の除去によるものと解釈しています。一般的な副作用は、吐き気、下痢、体重減少です。記憶力の明確な向上は示されませんでした。
• 同プロジェクトの事後解析では、脳脊髄液中のMMP-9の減少と免疫マーカーの変化が示され、これはレスベラトロールの抗炎症作用とSIRT1の活性化と整合しています。臨床的には、日常生活機能とMMSEの低下が軽微であることが示唆されています（統計学的検出力は限定的です）。

現代のデータによると、どのように「機能」するのか

レスベラトロールは多標的分子です。ヒトモデルおよび生体材料において、以下の効果が認められています。

• ミクログリア炎症（TLR4/NF-κB/STAT）を抑制する。
• アミロイドのバランスを変化させる：アミロイドの生成を「削減」するのではなく、細胞内の利用とオートファジーを促進する（TyrRS→PARP1→SIRT1のリンクを含む）。
• タウに影響を及ぼす（PP2A/GSK-3β経由）、
• PI3K/Akt、Wnt、SIRT1経路に作用し、ニューロンの生存と神経新生をサポートします。ただし、重要な点として、これらのメカニズムはヒトにおける大きな臨床効果よりも、in vitroおよび動物実験でより顕著に現れています。

主な問題は、分子を脳に「投げる」ことである

レスベラトロールは吸収が悪く、代謝が速いため、研究ではグラム単位の投与量を用いる必要がありました（例えば、1日2回1gを摂取すると、ワイン数千本分に相当しますが、これはあくまで理論上の計算です）。本レビューでは、この問題を回避する方法として、ナノ製剤、シクロデキストリン、鼻腔内投与による「鼻から脳へ」の投与、他の分子とのハイブリッドなどが検討されています。これらの方法により、投与量を減らし、臨床的効果の可能性を高めることができます。

これは患者と家族にとって何を意味するのでしょうか?

• これは「認知症治療薬」ではありません。これまでのところ、レスベラトロールは小規模なサンプルにおいてバイオマーカーの変化と軽微な機能的効果を示しており、記憶力の持続的な改善は示されていません。現代的な投与方法を用いた、大規模で適切に設計された試験が必要です。
• 安全性は概ね許容範囲内ですが、高用量を摂取すると胃腸障害や体重減少を引き起こす可能性があります。インターネットで購入したサプリメントで自己治療するのは賢明ではありません。サプリメントの成分や用量は標準化されていないからです。サプリメントの服用については、医師にご相談ください。
• もし確認されれば、初期段階の基礎療法への追加として、バイオマーカー（脳脊髄液／血漿Aβ濃度、炎症）と忍容性に焦点を当てた応用が合理的です。並行して、レスベラトロール自体を「アップグレード」する試みも進められており、誘導体から組み合わせ（レスベラトロール＋クルクミン＋ケルセチンなど）へと進化しています。

なぜこの物語は「赤ワインを一杯飲む」という話ではないのか

臨床試験で使用される用量は、食品やワインから摂取できる量よりも桁違いに高い。よく使われる説明では、研究者らはRCTにおける1日の摂取量は赤ワイン約1,000本分に相当すると指摘している。これは「食事」と「薬用量」の乖離を強調する比喩である。ワインで自分を甘やかそうとするのはやめよう。脳に有害で、役に立たない。

次は何？

議題には、送達方法の改善（経鼻投与、ナノシステム）、患者の慎重な層別化、そして確固とした臨床エンドポイント（単なるマーカーではない）を用いたランダム化試験が含まれます。さらに、レスベラトロールの有益な「マルチターゲット」特性を有しつつ、薬物動態の「落とし穴」を回避するレスベラトロール誘導体の研究も進めます。

出典:アルツハイマー病の治療薬としてのレスベラトロールのレビュー：臨床研究からの証拠（Nutrients、2025年）。https ://doi.org/10.3390/nu17152557