鉄は免疫細胞に栄養を与え、喘息を悪化させる

ほうれん草やステーキから鉄分が摂取できると聞いたことがあるかもしれません。鉄分は、肺から体全体に酸素を運ぶ赤血球中のタンパク質であるヘモグロビンの主成分である必須微量栄養素であることもご存知かもしれません。

あまり知られていない鉄の重要な機能は、特定の免疫細胞のエネルギー生成に関与していることです。

私たちの研究室で最近発表された研究では、免疫細胞への鉄の流れをブロックまたは制限すると、アレルゲンによって引き起こされる喘息発作の症状を緩和できる可能性があることがわかりました。

鉄を必要とする免疫細胞

喘息発作の間、無害なアレルゲンが肺内のILC2（内因性リンパ球2型）と呼ばれる免疫細胞を活性化します。これによりILC2は増殖し、免疫細胞が情報伝達に用いる伝達物質であるサイトカインを大量に放出し、望ましくない炎症を引き起こします。その結果、咳や喘鳴といった症状が現れ、気道が狭くなったように感じられます。

肺におけるILC2の機能における鉄の役割を評価するため、私たちは実験室でILC2を用いた一連の実験を行いました。その後、アレルギー性喘息を持つマウスと、様々な重症度の喘息患者を用いて、これらの知見を検証しました。

実験結果

まず、ILC2が鉄を取り込むためにトランスフェリン受容体1（TfR1）と呼ばれるタンパク質を利用することを発見しました。ILC2が活性化された状態でこのタンパク質を阻害すると、細胞は鉄を利用できなくなり、以前ほど効果的に複製して炎症を引き起こすことができなくなります。

次に、ILC2が鉄を利用するのを防ぐために、鉄キレート剤と呼ばれる化学物質を使用しました。鉄キレート剤は鉄を吸着する超磁石のようなもので、体内の鉄が過剰になった状態を管理するために医療的に使用されています。

キレート剤を用いてILC2から鉄を奪うと、細胞は代謝を変化させ、スポーツカーから自転車に乗り換えるように、エネルギーを得る方法を変えざるを得なくなりました。その結果、細胞は肺に炎症を引き起こす能力が低下しました。

次に、ILC2活性によって気道が過敏になったマウスの細胞内鉄濃度を制限しました。これは、TfR1阻害、鉄キレート剤の添加、ミニヘプシジンと呼ばれる合成タンパク質による総鉄濃度の低下という3つの異なる方法で実施しました。これらの方法はいずれもマウスの気道過敏性を軽減し、喘息症状の重症度を実際に軽減しました。

最後に、喘息患者の細胞を調べました。興味深い点が見つかりました。ILC2細胞上のTfR1タンパク質が多いほど、喘息症状が悪化していたのです。つまり、鉄が喘息の重症化に大きな役割を果たしていたのです。TfR1を阻害し、鉄キレート剤を用いることで、ILC2の増殖とサイトカイン産生が減少しました。これは、マウスで得られた知見がヒト細胞にも適用できることを示唆しています。つまり、これらの知見をできるだけ早く研究室から臨床試験へと移行できるということです。

喘息に対する鉄療法

鉄はオーケストラの指揮者のようなもので、ILC2のような免疫細胞に喘息発作時の行動を指示します。十分な鉄がなければ、これらの細胞はそれほど多くの問題を引き起こすことができず、喘息の症状が軽減される可能性があります。

次に、喘息発作時の患者さんの免疫細胞を標的とした治療に取り組んでいます。体内の鉄濃度を低下させることなく、ILC2が利用できる鉄の量を減らすことができれば、症状だけでなく、病気の根本原因に対処する喘息の新たな治療法につながる可能性があります。現在の治療法は、症状をコントロールして患者さんの生存を維持することはできますが、病気を治癒させることはできません。鉄剤をベースとした治療法は、喘息患者さんにとってより良い解決策となる可能性があります。

私たちの発見は喘息だけに当てはまるものではありません。湿疹や2型糖尿病など、ILC2が関与する他の疾患にも大きな変化をもたらす可能性があります。鉄が免疫システムにとってこれほど重要だとは、誰が想像したでしょうか？

この研究の結果は、The Conversation誌に掲載された記事で詳しく述べられています。