うつ病は再発しやすい？神経科学者がメカニズムを解明

従来の抗うつ薬はすべての人に効果があるわけではなく、効果が現れるまで数週間かかることも少なくありません。そのため、科学者たちは同時に、他の入力、例えば脳に作用する身体的刺激を通して神経回路を「微調整」する方法も模索しています。鍼治療は、ストレスや不安・抑うつ症状の補助療法として臨床研究で長年検討されてきましたが、肝心な疑問は変わりません。それは、鍼治療が脳内で具体的にどのような変化をもたらすのかということです。この研究は、行動への影響を特定の神経生物学と関連付けている点で有用です。この研究は、Theranostics誌に掲載されました。

具体的に何がチェックされたのでしょうか?

著者らは、マウスを用いた「慢性的な社会的ストレス」の確立されたモデルを用いて、うつ病の重要な特徴、すなわち接触回避、快楽不感症（楽しいことへの興味の喪失）、そして「学習性無力感」を再現しました。次に、足の甲の第1中足骨と第2中足骨の間に位置するLR3（太衝）経穴に7日間の鍼治療を行いました。この経穴は伝統的に「鎮静効果」があるとされています。比較の正確性を保つため、鍼が特定の効果を持たないはずの「偽の」経穴（対照）も使用しました。

さて、ここからが最も興味深い部分です。研究者たちは腹側海馬、特にvCA1領域に注目しました。これはげっ歯類において、感情、不安、ストレス反応と密接に関連する海馬の領域です（背側、つまり「記憶」を司る海馬とは異なります）。そこで、以下の項目を測定しました。

• 光ファイバーカルシウム測光法を用いた生きた神経活動（カルシウムの閃光により神経細胞がどのように「発火」するかを示す）
• シナプスの「構造」 - ニューロンの突起上の樹状突起棘の数（数が多いほど、学習とネットワーク再構築の可能性が高くなります）
• シナプス可塑性の分子マーカー：ニューロン間の信号の主要な「高速」伝達を担う、BDNF（脳由来神経栄養因子）、CaMKIIαの活性型、およびAMPA受容体サブユニット（GluA1/GluA2）のレベル。

どうしたの？

行動。鍼治療を受けたマウスは、目に見えて「より健康的」な行動を示しました。社会的接触の機会が増え、甘い溶液に興味を示し（無快感症の軽減）、無力感テストで「固まる」回数が減少しました。「誤った」点は、このような効果をもたらさなかったのです。これは、「マウスを抱っこしただけで気分が良くなった」という可能性を排除する点で重要です。

神経活動。vCA1におけるカルシウムイオン測定の結果、ニューロン活動パターンがストレスパターンからより「正常」なパターンへと変化したことが示された。神経生物学的用語で言い換えると、神経回路は「マイナスのモチベーション／プラスの不安」モードに陥るのではなく、より柔軟で反応性の高い状態になったと言える。

シナプスと分子。「穿刺」を受けたマウスの海馬では、樹状突起スパインが増加し、BDNFレベルが上昇し、CaMKIIαが活性化し、AMPA受容体はシナプスへの「引き込み」がより活発になりました（輸送量が増加しました）。これらの変化はすべて、グルタミン酸作動性伝達と可塑性の向上を示す典型的な兆候です。新しい抗うつ薬が「可塑性を活性化する」（脳の訓練性を高め、再構築の準備を整える）と聞いたことがあるかもしれませんが、ここでも同様のことが観察されます。ただし、そのきっかけは異なります。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• この研究は、臨床観察とメカニズムを結び付けている。「マウスの状態が良くなったと思った」ということではなく、神経ネットワークとタンパク質のレベルでの一連の客観的マーカーである。
• 初めて、単一の末梢点を刺激することで、脳内の特定の感情回路、つまり腹側海馬を制御できることが詳細に示されました。
• 薬物療法との類似点：抗うつ薬による急速な効果の多くは、AMPA伝達の急速な増加とBDNFの増加に関連しています。ここでは、薬物療法との併用、投与量の減量、あるいは反応の加速といった、薬理学によらない同様の変化へのアプローチが見られます。

これはどのように機能するのでしょうか?

鍼治療は「経絡の魔法」ではなく、むしろ身体へのシグナルです。鍼は感覚神経線維を活性化し、自律神経反射と神経免疫反射を誘発します。こうした反射は炎症活動を抑制し、自律神経系の緊張とストレス軸（視床下部-下垂体-副腎）を調整することが知られています。その結果、脳内の「背景」、つまり神経伝達物質、神経栄養因子、ミクログリアの状態が変化し、可塑性のための条件が整います。シナプスの再構築が容易になり、ネットワークが安定化します。本研究では、著者らはこの一般的な考え方をvCA1を例に具体的に示しています。

これが証明していないこと（重要な制限）

• これらはマウスです。このマウスのうつ病モデルは研究には適していますが、人間の病気と完全に同じではありません。臨床では、併存疾患、多様な症状、患者の期待、プラセボ効果など、すべてがより複雑になります。
• 1ポイント1プロトコル。LR3と特定の刺激モード（毎日、短期コース）で効果が示されています。「任意の鍼治療オプション」に自動的に移行することはできません。
• 薬物との比較は禁止されています。本論文はSSRIやケタミンなどと直接「競合」しているわけではありません。原理的に何が効くのかが分かっており、説得力のある神経生物学的根拠が伴う限り、SSRIの方が優れている、効果が速い、効果が安いなどと主張することはできません。
• このメカニズムは確率論的です。「針 → 可塑性 → 行動改善」という相関関係と、良好な中間リンクの組み合わせが見られます。しかし、実際の臨床では、様々な理由が考えられるため、効果は変動する可能性があります。

そして、これは人々にとって何を意味するのでしょうか?

今後の臨床試験でヒトで同様の変化が確認されれば、うつ病における脳ネットワークの再配線を促進する、薬物を使わない新たな方法、おそらく心理療法や薬物療法の補助として活用できる可能性があります。これはいくつかの理由から魅力的です。

• 薬物の副作用の全身的リスクが低い
• 抗うつ薬が使用できない、または適さない患者にも使用できる可能性。
• パーソナライゼーションの可能性（望ましい脳回路をより適切に「キャッチ」するプロトコルを探すことができます）。

しかし、繰り返しますが、この段階の前には、神経画像と客観的なマーカーを用いたパイロット試験とその後のランダム化臨床試験という長い道のりがあります。

よくある質問

LR3ポイントは正確にはどこにあるのでしょうか？足の裏、第1中足骨と第2中足骨の間、足首に近い位置です。「自分で穴を開ける」のはやめてください。これは研究プロトコルの一部です。

マウスには何回のセッションが実施されましたか？短期コース（1週間）。ヒトについては、レジメンを別途選定し、検証します。

「薬を針に置き換える」ことはできるのか？これは誤った問いです。もし人間で効果が確認されれば、可塑性を高め、臨床反応を早めるために、実証済みの方法に加えて鍼治療を行う方が理にかなっているでしょう。

なぜ海馬なのか？齧歯類の腹側海馬は「感情脳」の重要な部位です。その可塑性は、不安、動機、ストレス反応と密接に関連しています。ヒトでは、海馬は気分の調節にも関与しています。

科学者は次に何をすべきでしょうか?

1. 独立した研究室や他のストレス モデルで実験を繰り返します。
2. 効果の持続期間を測定します。「プラスチックの窓」はどのくらい持続するか、メンテナンスセッションは必要かなどを調べます。
3. 薬物療法とその組み合わせと比較します。
4. 臨床への移行: うつ病患者を対象に神経マーカー (fMRI/MEG、血清 BDNF など) を記録した小規模なパイロットを実施し、その後ランダム化試験を実施します。

まとめ

これは、ピンポイントの末梢刺激が脳内でAMPA受容体やCaMKIIからBDNF、そして新たなスパインに至るまでのカスケードを引き起こし、「抗うつ」行動（今のところマウスで）を引き起こすことを示す素晴らしい研究です。私たちは、脳は「薬」や「言葉」によってのみ影響を受けると考えがちです。どうやら、第三の方法、つまり体を通して神経ネットワークにかなり測定可能な変化をもたらす方法があるようです。いよいよ臨床的証拠を示す時です。