「細胞のための酸素」：強力な薬を使わずに血糖値を下げるのに役立ったシンプルなインプラント

1型糖尿病治療のための新たな「酸素」インプラントがNature Communications誌に掲載されました。コンパクトな電気化学的酸素発生器（iEOG）が、インスリン分泌細胞を封入したマクロカプセルに酸素を継続的に供給します。このシステムは、孤立した膵島（最大60,000 IEQ/ml）を密集させ、低酸素環境下でも膵島の生存と分泌を維持します。糖尿病ラットでは、皮下に埋め込まれたこのデバイスにより、免疫抑制なしで最大3ヶ月間、正常な血糖値を維持できました。酸素を供給しない対照群のラットでは、高血糖状態が続きました。

背景

• 主な技術的問題は酸素です。細胞を膜の後ろに「隠して」、デバイスを皮膚の下に（便利かつ容易に取り出せるように）設置すると、酸素が不足してしまいます。膜を介した拡散と血管の乏しい場所では、「貪欲な」膵島のニーズを満たすことができません。そのため、膵島は早期に死滅し、働きが弱まり、播種量を大幅に減らす必要が生じます。そうしないと、カプセルが巨大化してしまうのです。
• なぜ物理的に難しいのでしょうか？酸素は組織を非常に短い距離しか通過せず、カプセル化された細胞は独自の血管を持たないため、最初の数ヶ月は受動拡散によってのみ生存します。物質の肥厚や細胞の「圧縮」は、カプセルの中心部を急速に低酸素状態に陥らせます。
• これまでに何を試しましたか?
  • 酸素を補充できるマクロデバイス（例えばβAir）が開発されました。内部に酸素を毎日補充するリザーバーがあり、前臨床および初期臨床試験が実施されました。効果はありますが、患者にとっては手間がかかります。
  • 化学的酸素供与体と「キャリア」物質（ペルフルオロ化合物）が試されましたが、これらは効果はあるものの、効果は短く、制御が困難でした。また、ゲルの厚みへの酸素供給を促進する「エア」フレームも登場しました。
  • カプセル自体と移植部位（薄膜、血管新生前）は改善されましたが、外部の O₂ 源がなければ、依然として細胞密度の限界に達します。
• この新たな研究は、パズルのどのような隙間を埋めるのでしょうか？Nature Communications誌の著者らは、マクロカプセル化システム内部に搭載された小型発電機から酸素を継続的に供給する方法を示しています。この装置は組織から水分を吸収し、電気化学的に酸素を放出します。この酸素は細胞とともにカプセル全体に均一に「呼吸」します。このアイデアは、カプセルに「独自の水槽用コンプレッサー」を与えることで、皮下というあまり「酸素化」されていない場所であっても、より多くの細胞を詰め込み、細胞を生きたまま機能させ続けるというものです。

なぜこれが必要なのでしょうか?

膵島細胞移植またはβ細胞移植は、1型糖尿病の「機能的治癒」への最も有望な治療法の一つです。しかし、2つの大きな障壁があります。

1. 免疫 - 通常、生涯にわたる免疫抑制剤が必要です。
2. 酸素欠乏 ― 免疫系を保護するカプセルは同時に細胞を血管から遮断し、酸素を貪欲に摂取するβ細胞は急速に「窒息」します。今回の新たな研究は、この第二の障壁を打破します。カプセルに独自の制御された酸素源を与えるのです。

インプラントの仕組み

• 2つの部分から構成されています。チタン製のケースには、組織液から水分を抽出し、電気分解によって酸素を放出する小型酸素発生器（iEOG）が内蔵されています。その隣には、細胞が詰まった細い線状のカプセル（長い「ソーセージ」のような形状）があり、その中をガス透過性のチューブが通過します。酸素はカプセル全体に均一に吸収されます。細胞と組織の間には半透膜（エレクトロスピニング＋アルギン酸）があり、グルコースとインスリンは透過しますが、免疫細胞は透過しません。
• 寸法：iEOGの2番目のバージョンは、直径13mm、厚さ3.1mm、重量約2gです。カプセルと組み合わせることで、小さな切開部から挿入・除去が可能になり、安全性が向上します。
• 生産性。このジェネレータは約1.9～2.3 cm³/時の酸素を生成し、規定の流量を数ヶ月、さらには数年間（生理食塩水中での長期試験では最長2.5年）維持します。ラットへの移植後も、このレベルは維持されました。この流量は、数十万個の膵島相当の需要を満たすと計算されており、これはヒトの必要量に匹敵する量です。

実験で分かったこと

• 試験管内：1% O₂（重度の低酸素状態）では、酸素化により、INS-1 凝集体および非常に高密度の層（60,000 IEQ/mL）に詰まったヒト島における生存能力および分泌が維持されました。
• 生体内（ラット）。同種糖尿病モデルに皮下埋め込み後、iEOGシステムは免疫抑制なしで最大3ヶ月間血糖値を正常化しました。酸素を供給しないデバイスでは効果はありませんでした。ジェネレータ周囲の組織学的検査では、有意な有害反応は認められませんでした。

なぜこれがクリニックにとって重要なのでしょうか?

• 「現実的な寸法」への一歩。成人に30万～77万IEQの線量を供給するには、カプセルを密に充填する必要がありますが、これはこれまで酸素によって制限されていました。酸素供給を制御することで密度の「上限」が撤廃され、実際の体内埋め込みに十分なコンパクトさを実現することが可能になります。
• さらに利便性も優れています。以前は化学的酸素供給剤（過酸化物）を試しましたが、効果の持続性が低く、コントロールも困難でした。また、毎日皮膚を通して酸素を「補充」する酸素リザーバーも使用しましたが、扱いにくく不便でした。ここでは、注射なしで酸素が一定量、かつ計量供給されます。

感動を与える技術的な詳細

• 水分の供給源は組織です。iEOGは多孔質の「窓」を通して組織液の蒸気を取り込み、その後、従来の膜電極接合体（MEA）と1.4～1.8Vの電圧を用いて水をH₂とO₂に分離します。ガスは別のチャネルを通して除去されます。
• 耐久性。生理食塩水中に埋め込まれた3つのデバイスは、酸素流による劣化なく直流電流で11ヶ月、2年、2.5年間動作しました。免疫不全ラットおよび免疫正常ラットに移植後も、性能は維持されました。

制限と「次に何が起こるか」

これはまだ前臨床段階です。ラット、カプセル内の高密度、酸素供給など、すべてが順調ですが、重要なテストがこれから行われます。

• 人間の線量と時間枠に合わせたスケーリング。
• 人体における電気化学者の長年にわたる信頼性と電源供給（電源アーキテクチャについては記事では詳しく説明されていません）。
• カプセル周囲の線維化の最小化と拡散安定性;
• ベータ幹細胞とヒトに近いモデルを用いた試験。著者らは、自らの解決策を従来のアプローチと率直に比較し、臨床応用可能なカプセルのプラットフォームとして位置付けている。

結論

移植されたβ細胞が免疫抑制剤なしで生存し機能するためには、呼吸が必要です。コーネル大学と共同研究チームは、リニアカプセルに内蔵された小型酸素発生器が、皮下移植であっても細胞に十分な時間、均一に酸素を供給し、高密度環境に耐え、糖を減少させることを実証しました。臨床応用はまだ遠いですが、この工学的ロジックはシンプルで美しく、細胞に不足している空気を与えるというものです。