心臓のためのmRNA薬：心臓発作後の血管増殖からゲノム編集まで

Theranostics誌に掲載されたレビューにおいて、中国および国際的な心臓専門医が、心臓病学における修飾mRNA療法の現状と展望をまとめました。このmRNAプラットフォームは、ゲノムへの組み込みのリスクなしに、標的のタンパク質を目的の組織で直接迅速に産生することを可能にするため、心筋再生、コレステロール低下、線維症の抑制、さらにはゲノム編集にも理想的なツールとなります。

1. 心臓発作後の回復

• mRNA-VEGF-A: 血管内皮細胞増殖因子AをコードするLNPパッケージmRNAをマウスとブタの梗塞部に直接投与すると、顕著な血管新生（新しい毛細血管の成長）が誘発され、7～14日以内に心筋灌流が改善しました。
• 梗塞塊の減少：瘢痕周囲の心筋細胞ではアポトーシスが減少し、増殖が増加し、対照群と比較して梗塞面積が 30～40% 減少しました。

2. 動脈硬化と高コレステロール血症の予防

• mRNA-PCSK9 阻害剤: PCSK9 に対する小さな抗体または一本鎖抗体断片を産生する LNP 送達 mRNA の使用により、前臨床モデルにおいて血漿 PCSK9 が 85% 以上減少し、LDL コレステロールが 60～70% 減少しました。
• モノクローナル抗体に対する利点: mRNA 製剤を 1 回投与すると、効果が 4 週間以上持続し、2 ～ 4 週間ごとに高価な注射を行う必要がなくなります。

3. 心不全の治療と予防

• 抗線維化 mRNA: 心筋梗塞マウスモデルにおける LNP-mRNA-FAP (線維芽細胞活性タンパク質) は心臓線維芽細胞の活性化を抑制し、瘢痕組織の形成を遅らせます。
• mRNA-マイクロRNA（miR-499）：miR-499をコードするmRNAは心筋細胞のアポトーシスを減らし、酸化リン酸化経路を活性化し、心臓の収縮力と動物の生存率を大幅に改善しました。

4. 長期的な修正のためのゲノム編集

• VERVE-101：肝臓におけるPCSK9に対するLNPパッケージングCRISPR/Cas塩基（アデニンエディター）です。前臨床霊長類において、単回投与でPCSK9遺伝子の90%超の編集とLDLコレステロールの70%減少が認められ、その効果は少なくとも6ヶ月間持続しました。
• 安全性: 重大なオフターゲット変異や全身毒性反応は観察されず、塩基編集 mRNA 式の精度が高いことが示されました。

技術的な微妙な点

• mRNA の最適化: 擬似ウリジンとアセチル-5-メチルシチジンの使用により安定性が向上し、免疫原性が低下します。5'-キャップと UTR の調整により翻訳が強化されます。
• キャリア: イオン性脂質、リン脂質、PEG 脂質の最適な比率を持つ脂質ナノ粒子は、心筋細胞または肝臓への高い送達効率を提供します。
• 発現の投与量とタイミングの制御: mRNA 薬剤は 48 ～ 72 時間にわたって発現の「バースト」を引き起こし、その後タンパク質レベルが急速に低下するため、細胞の長期的な変化のリスクが軽減されます。

著者のコメント

「mRNA療法は、血管の再開通から遺伝子編集まで、心臓病学において全く新しいレベルの精度と柔軟性を実現する」と、このレビューの主任著者であるファンリ・ペン博士は述べた。

「主な課題は、持続可能かつ安全な反復投与の確保と、GMP基準に合わせた生産規模の拡大です」と共著者のユン・チャン教授は付け加えた。

臨床翻訳の展望

• 臨床試験: 難治性心不全における mRNA-VEGF-A と高コレステロール血症における LNP-mRNA-PCSK9 については第 I/II 相試験がすでに計画されています。
• 併用戦略: 相乗効果を得るために、mRNA 療法を従来の小分子薬または幹細胞と組み合わせる可能性。
• パーソナライズ医療: 個々の患者の遺伝子プロファイルに合わせて mRNA コード配列を迅速に調整します。

MRNA プラットフォームは、心臓病学における普遍的な「コンストラクター」になることが期待されており、同じ基本技術で血管新生から制御されたゲノム編集まで、さまざまな心血管疾患を解決できるようになります。