血管から分泌されるタンパク質が薬剤耐性がんと関連するとの研究結果

がんは世界中で主要な死亡原因の一つです。がんがこれほどまでに致命的な病気である主な理由の一つは、がん細胞が薬剤耐性を獲得する能力にあります。

数十年にわたる医学研究の結果、科学者たちは悪性腫瘍にはがん幹細胞（CSC）と呼ばれる特殊な細胞集団が含まれることが多いことを理解するようになりました。通常の幹細胞と同様に、CSCは腫瘍内で自己複製し、様々な細胞種へと分化することができ、腫瘍の増殖と転移だけでなく、薬剤耐性の発現にも重要な役割を果たします。

残念ながら、CSCは適応能力と再生能力を持つため、CSCを直接標的とする治療法の開発は困難であることが判明しています。そこで、一部の研究者は腫瘍組織内の血管に注目しています。

ここ数年、科学者たちは血管内皮細胞（血管の内層を形成する細胞）の特定のサブポピュレーションが、幹細胞の増殖と成熟を制御する血管分泌因子を分泌することを発見しました。どの細胞がこれらの因子を産生し、腫瘍微小環境においてどのような機能を果たすかを理解することで、新たながん治療法の開発につながる可能性があります。

このような背景から、福井大学医学部血管生物学科の木戸谷浩康教授、林由美子博士らを含む日本の研究チームは、血管分泌因子である分泌型フリズルド関連タンパク質1（Sfrp1）の腫瘍組織における役割を明らかにするために研究を行いました。

彼らの研究結果は、In Vitro Cellular & Developmental Biology誌にオンラインで掲載されました。

「血管は通常、酸素と栄養素の輸送経路としてのみ考えられていますが、私たちの研究では血管の全く異なる機能、すなわち血管分泌因子の産生に焦点を当てました。血管分泌因子が腫瘍の進行にも関与している可能性があるという考えのもと、Sfrp1がCSCおよび腫瘍組織全体の維持に影響を与えるかどうかを明らかにしようとしました」と木戸谷教授は説明します。

これらの疑問を解明するため、研究者らはCRISPR-Cas9遺伝子編集を用いてSfrp1ノックアウト（Sfrp1-KO）マウスを作製した。その後、Sfrp1-KOマウスと野生型マウスに肺癌の腫瘍を移植し、免疫組織化学染色、フローサイトメトリー、定量的遺伝子発現解析などの標準的な手法を用いて、Sfrp1（またはSfrp1の欠如）の影響を観察した。

初期実験では、Sfrp1は腫瘍組織中の血管内皮細胞のごく一部で産生され、その存在が腫瘍の増殖に重要であることが示されました。Sfrp1-KOマウスでは腫瘍の増殖が抑制され、Sfrp1を過剰発現する腫瘍細胞を移植すると腫瘍の増殖が促進されました。

興味深いことに、研究者らは、Sfrp1を欠損する腫瘍は、初期のCSCの割合が高いにもかかわらず、腫瘍増殖後期において有意なCSC集団を維持できないことを発見しました。この発見は、腫瘍微小環境におけるSfrp1の生物学的役割の一つと、がん病理への関与を示唆するものであり、特に重要です。

「腫瘍組織中の一部のCSCは細胞増殖停止状態にあり、その存在は腫瘍の増殖と抗がん剤耐性を促進します」と木戸谷教授は説明する。「私たちの研究結果は、Sfrp1がCSCの自己複製と一時的な悪性増殖を制御し、休眠状態を維持する可能性を示唆しています。」

さらに、Sfrp1は腫瘍内の血管構造に影響を与えないことが示され、腫瘍増殖に対する観察された影響は血管系とは関連がないことが示唆されました。遺伝子発現解析により、Sfrp1はよく保存されたWntシグナル伝達経路（胚発生における細胞運命決定、細胞移動、器官形成の重要な側面を制御する、進化的に保存された経路）を調節することにより、CSCの維持を促進することが明らかになりました。

全体として、この研究によって提供された新しい知識は、CSC の維持を助けるメカニズムを標的とした新しい癌治療法の開発への道を開く可能性があります。

「血管分泌因子の産生に関与する特殊な血管内皮細胞を標的とすることで、CSCニッチを破壊するのに役立ち、副作用を最小限に抑えながら腫瘍の増殖を抑制する潜在的なアプローチとなる可能性があります」とキドヤ教授は結論付けています。

「抗がん剤が効かない難治性のがん患者への治療法や、がんの再発や転移を抑える治療薬の開発につながると考えています」

これらの研究結果に基づくさらなる研究は、薬剤耐性癌の効果的な治療への足がかりとなるでしょう。