遺伝子解析により腸内細菌と不眠症リスクの双方向の関連性が明らかに

オープンジャーナル「General Psychiatry」に、遺伝子マイクロバイオーム研究が掲載されました。腸内細菌の一部のグループが不眠症の可能性を高めたり低下させたりし、不眠症自体がこれらの細菌の構成を変化させることが明らかになりました。著者らはメンデルランダム化法を用いて、不眠症に関するGWAS（グローバル腸内細菌叢調査）の386,533人分と、2つのマイクロバイオームコンソーシアムの26,548人分という膨大なデータセットを統合しました。その結果、14の細菌グループが不眠症のリスク増加（各グループで1～4%）と関連し、8つのグループがリスク低下（1～3%）と関連していることがわかりました。同時に、不眠症患者では、個々の細菌群（例えば、オドリバクター）の豊富さに顕著な変化が見られました。43～79%減少した人もいれば、65%（4倍）増加した人もいました。

背景

不眠症は最も一般的な睡眠障害の一つであり（成人の最大10～20%、高齢者ではさらに高い割合）、うつ病、心血管疾患、代謝性疾患の重要な危険因子です。対症療法の有効性が限られていることを背景に、「腸脳軸」を標的とした研究への関心が高まっています。腸脳軸では、微生物とその代謝物が炎症、HPAストレス軸、神経伝達物質、概日リズムに作用します。

• 生物学的な手がかりは「遺伝学」以前から存在していました。微生物由来の産物、特に短鎖脂肪酸（例：酪酸）は、前臨床研究および初期臨床研究において睡眠の改善と関連付けられています。微生物叢におけるトリプトファン→セロトニン/メラトニン代謝も、睡眠に影響を与える可能性のある経路の一つです。
• 古い研究の問題は因果関係にあります。初期の研究の多くは観察研究でした。食事、薬、ライフスタイルはすべて腸内細菌叢と睡眠の両方に影響を与えるため、どちらが原因でどちらが結果なのかを判断するのは困難です。そのため、メンデルランダム化（MR）のような交絡因子に対して堅牢なツールへの移行が進みました。
• なぜマイクロバイオームMRは最近になってようやく可能になったのか。オープンな集計データを持つ大規模なマイクロバイオーム-GWASコンソーシアムが出現した。
  • 国際的な MiBioGen (参加者＞18,000 人) では、宿主遺伝子 (LCT、FUT2 など) の変異が個々の分類群の豊富さと関連していることが示されました。
  • オランダマイクロバイオームプロジェクト（対象者約7,738人、Nat Genet、2022年）は、マイクロバイオームの「遺伝性部分」を明らかにしました。これらのキットは、MR分析のための「遺伝ツール」となっています。
• 睡眠に関しては、大規模な「遺伝子マップ」も存在します。不眠症に関する大規模なGWASは、数十万から数百万人の参加者を網羅し、数十から数百のリスク遺伝子座を特定し、双方向MR（「微生物 → 不眠症リスク」および「不眠症 → 微生物叢構成」）に力を与えます。
• 介入によってすでに示唆されていること。プロバイオティクス／プレバイオティクスに関するシステマティックレビューとメタアナリシスでは、主観的な睡眠の質がわずかに改善することが示されていますが、菌株、用量、集団の異質性が高く、「なぜ、誰に効果があるのか」という明確な答えはありません。遺伝学的手法は、睡眠と潜在的に因果関係があり、臨床試験の価値がある特定の細菌群を特定するのに役立ちます。なぜ新しい研究が必要だったのか。不眠症に関する「ビッグジェネティクス」（約38万6千）とこれまでで最大のマイクロバイオームGWAS（MiBioGen + DMP、合計約2万6,500）を組み合わせ、双方向の因果関係、つまりどの分類群が不眠症のリスクを増加／減少させるか、そして不眠症の遺伝的素因がどのようにマイクロバイオータを再構築するかをテストするためです。このようなデザインは、従来の観察よりも交絡や逆因果関係に耐性があります。
• 留意すべき制限事項：微生物叢は国／民族／食生活に大きく依存し、参照GWASのほとんどはヨーロッパ起源です。16Sアプローチでは分類群のアノテーション方法が異なります。遺伝学的ツールが代替経路を介して結果に影響を与える場合、MRであっても多面的発現の影響を受けます（したがって、MR-Egger、異質性検定など）。臨床的結論を得るには、検証済みの菌株／代謝物と客観的な睡眠指標を用いたRCTが必要です。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

• 現在入手可能な最大の概要データを使用しました。
  • 不眠症に関するGWAS - 参加者386,533名
  • 遺伝子インデックス付きマイクロバイオーム: MiBioGen (18,340 人) および Dutch Microbiome Project (8,208 人)。71
    の一般的な細菌グループが一緒に分析されました。
• 因果関係を検証するために、双方向メンデルランダム化（多重手法と感度検定）を用いました。「微生物 → 不眠症」と「不眠症 → 微生物」の因果関係を検証しました。これにより、生活習慣因子との交絡や逆因果関係のリスクが軽減されます。

主な結果

• どの微生物が不眠症を「促進」するのか。不眠症リスクとの正の因果関係（オッズ比約+1～4%）を示したのはわずか14グループで、保護的関係（-1～3%）を示したのは8グループのみだった。検証セットが収束したマーカーの中で、オドリバクター属綱が際立っていた。
• 不眠症はマイクロバイオームを「再形成」します。遺伝的に予測された不眠症素因は、7つのグループでマイクロバイオームの急激な減少（-43～-79%）と、12のグループでマイクロバイオームの増加（+65%から4倍以上）と関連していました。これは、双方向の関係を支持する重要な議論です。
• 統計は正しい。著者らは強い水平多面的効果の証拠は発見しなかった。つまり、この効果は外部からの経路ではなく、微生物因子によって生じる可能性が高い。

なぜこれが重要なのでしょうか?

これまで、睡眠障害と腸内フローラの間には主に相関関係が見られてきました。しかし、因果関係の解明に向けて大きな一歩を踏み出しました。遺伝子解析ツールを用いた解析により、一部の微生物群が不眠症のリスクに影響を与え、不眠症によってこれらの微生物群の反応が変化することが示されました。この知見は、プレバイオティクス／プロバイオティクスから食事療法、そして将来的にはより標的を絞った介入に至るまで、マイクロバイオームを中心とした予防・治療への道を開くものです。

どのように機能するか（機械的な手がかり）

この研究は特定のメカニズムを証明するものではありませんが、マイクロバイオーム・腸管・脳軸の論理に合致しています。微生物とその代謝物（短鎖脂肪酸、神経伝達物質様分子など）は、免疫反応、炎症、HPAストレス軸、そして睡眠調節に関与する神経ネットワークを調節します。最近の前臨床および臨床観察では、例えば酪酸とそれを産生する細菌が睡眠の質と関連していることが示されています。本研究は、マイクロバイオームの「生産ライン」の変化が睡眠を変化させ得ることを間接的に裏付けています。

これは現在「実際には」何を意味するのでしょうか?

• これは、自己治療のための「良い」細菌と「悪い」細菌のリストではありません。その効果は小さく、状況（食事、薬、合併症）によって異なります。
• 賢いステップは、「健康な」マイクロバイオームを促進するものと同じです。つまり、さまざまな植物性食品、繊維、発酵食品（禁忌がない限り）、アルコールの節度、運動、ストレス管理です。
• 慢性的な不眠症の患者にとって、微生物を標的とした介入の臨床試験は有望ですが、まだこれからです。

制限

• マイクロバイオームの構成は国や民族によって大きく異なります。データの大部分はヨーロッパ起源であり、調査結果の一般化には限界があります。
• 不眠症のGWASと同じ個人を直接測定するのではなく、微生物の遺伝的プロキシ（16S / メタゲノムコンソーシアムデータ）が使用されました。
• マイクロバイオームに影響を与える食事、ライフスタイル、薬剤（睡眠薬を含む）は、この分析には明らかに含まれていません。つまり、これは臨床試験を必要とする予備的な因果関係の証拠に過ぎません。

次は何？

著者らは、標準的な不眠症治療の補助としてマイクロバイオーム戦略を検証し、微生物シグネチャーを反応バイオマーカーとして用いる（治療のパーソナライゼーション）ことを提案している。論理的な方法としては、客観的な睡眠指標（アクティグラフィー／睡眠ポリグラフ）と全ゲノムメタゲノミクスを用いたプレバイオティクス／プロバイオティクスのパイロットRCT（ランダム化比較試験）を実施し、前後比較を行うことが挙げられる。

出典：一般精神医学誌の記事（腸内細菌叢と不眠症の双方向の因果関係の調査、DOI 10.1136/gpsych-2024-101855）