遺伝子をどこから受け継いだかが重要になるとき：「親の起源」が私たちの特性をどのように変えるか

同じDNA文字であっても、それが母親由来か父親由来かによって働きが異なる場合があります。これは「親由来効果（POE）」と呼ばれます。典型的な例としては刷り込みが挙げられます。ゲノムの一部では、遺伝子の母親由来のコピーか父親由来のコピーかによって働きが異なります。Nature誌に掲載された新たな研究では、このような効果が成長、代謝、その他の複雑な形質に重大な影響を及ぼすことが示されました。しかも、両親のDNAを受け継いでいない数十万人の人々において、その影響が認められました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

ほとんどの遺伝子研究では、変異の影響はそのコピー数（0、1、または2）のみに依存し、誰からそれらのコピーを受け継いだかは関係ないという単純なモデルが想定されています。しかし、自然は時にもっと微妙なゲームを仕掛けます。進化の「親の葛藤」仮説によれば、父親由来の対立遺伝子は子孫に背を高く成長させ、資源を消費させるよう「促す」傾向が強く、母親由来の対立遺伝子は資源を節約する傾向が強いとされています。もしこれが真実なら、成長や代謝に関連する形質において、「母親」と「父親」の変異が相反する効果を持つはずです。しかしこれまで、幅広い形質に関する説得力のあるデータはほとんどありませんでした。バイオバンクには参加者の遺伝子型は保存されていますが、両親の遺伝子型は通常保存されていません。

主なトリック：親の遺伝子型を知らなくても対立遺伝子がどこから来たのかを理解する

著者らは、「代理親」という洗練された手法を提案した。まず、ヒト染色体を2本の長いハプロタイプ「リボン」（通常はゲノムの「左半分」と「右半分」）に縫い合わせる。次に、これらのリボンのうち、母系または父系の親族グループと最も頻繁に一致するものを特定する。そのために、著者らは以下の手法を用いる。

• 男性のX染色体とミトコンドリアDNA（常に母親由来）が一致して「母親側」を示します。
• 兄弟の組み換えマップにおける性差に関する情報を、領域を母系または父系としてラベル付けする。
• バイオバンク内のいとこ/またいとこと共有されている領域にわたる染色体間の「位相」。

このようにして、研究チームは英国バイオバンクの参加者109,385人について、親の遺伝子型を特定することなく、アレルの親の起源を特定することに成功しました。その後、エストニア・バイオバンク（最大85,050人）とノルウェー・MoBaコホート（42,346人の子供とその両親）で得られた知見を検証しました。

具体的に何を探していたのですか?

研究チームは2つの大規模なゲノムスキャンを実施しました。

1. 59 の複雑な特性 (身長、BMI、2 型糖尿病、血中脂質など) - 母親から受け継いだ場合と父親から受け継いだ場合に、それぞれの変異がどの程度強いかを比較します。
2. >14,000 pQTL - 血液タンパク質レベルに対する遺伝的影響。

目標は、「ママ」と「パパ」のコピーが異なる効果、さらには反対の効果を生み出す領域を見つけることです。

主な結果

• 形質およびタンパク質全体で30以上の強力なPOEシグナルが発見され、成長/IGF-1および代謝（例：2型糖尿病およびトリグリセリド）において顕著な割合を占めていました。遺伝子座の3分の1以上において、「母親」および「父親」の対立遺伝子の影響は、対立仮説によって予測された通り、逆方向に見られました。
• 検証は見事な結果を示し、テストされた関連性の約 87% が独立したコホートで確認されました。
• 親を介さないアプローチはバイオバンクにまで拡張可能で、英国バイオバンクのサンプルは約 109,000 人に増加し、複製と組み合わせることで、最大 236,781 人の参加者の分析が得られました。

これは実際には何を意味するのでしょうか?

• 医学遺伝学。多くの形質において、多遺伝子モデルによる予測は、その対立遺伝子が誰から受け継がれたかを考慮することで改善されます。同一の変異を持つ二人の人がいて、一方は母親から、もう一方は父親から「リスク」を受け継いだと想像してみてください。特に代謝表現型においては、実際のリスクは異なる可能性があります。
• 発生生物学。ヒトの実際のデータでは、成長、エネルギー、蓄えといった親の戦略間の長年にわたる進化的な「駆け引き」の痕跡が見られます。これは単なる「教科書的な」刷り込みではありません。一部のPOEは、古典的な刷り込みクラスターの外側で発生しており、これはトランス状態における制御、環境の影響、親の養育といった追加的なメカニズムの存在を示唆しています。
• バイオバンクと疫学。家系的遺伝子型が利用できない大規模データセットにおいてPOEを学習するためのツールが登場しました。これにより、既知のGWASシグナルを母系／父系の影響の観点から再評価する道が開かれました。

重要な免責事項

• POEの一部は刷り込みによって説明できますが、全てがそうではありません。環境要因（親のケア、子宮内要因）も考えられます。新しい手法を用いても、これらを完全に切り離すことは困難です。
• 従来のGWASと同様に、その影響は規模が小さい。多遺伝子の図における一筆書きであり、「運命のスイッチ」ではない。
• この方法では、質の高いフェージングとデータベース内の十分な数の親族が必要です。バイオバンクの規模が小さい集団では、親を「ラベル付け」することがより困難になる可能性があります。

次は何？

POE を特定疾患（2 型糖尿病、脂質異常症）の多遺伝子リスクに統合し、臨床におけるリスク層別化の改善に効果があるかどうかをテストします。2) POE 遺伝子座を組織特異的なインプリンティング、メチル化、発現マップと相関させて、そのメカニズムを理解します。3) 血縁関係パターンや対立遺伝子頻度が異なる、より多様な集団にこのアプローチを拡張します。

結論

この研究は、ヒト遺伝学において重要なのは対立遺伝子のセットだけでなく、それらがどこから来たのかという点であることを説得力を持って示しています。身長から脂質代謝まで、多くの重要な形質において、親の起源は実際に方程式を変えます。そして今、私たちはこれを説明する大規模な方法を手に入れました。たとえ両親の遺伝子型がどこにも見つからない場合でもです。