「隠れた抗生物質」：一般的な真菌から発見された新しい種類の抗真菌物質

科学者たちは、微生物の「生の」抽出物を丸ごと検査するのではなく、まず分画に分離し、質量スペクトルを用いて既知の分子を素早く除去すると、同じサンプル中に隠れた活性物質が出現し始めることを示しました。こうして、彼らはコニオチンを発見しました。これは、真菌Coniochaeta hoffmannii由来の希少な線状リポペプチバイオティクスです。コニオチンAは、WHOリストの「問題4」であるカンジダ・アウリス、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス・フミガーツスに活性があることが判明しました。さらに、細胞壁のβ-グルカンに作用することで細胞壁を「再構築」し、カスポファンギンに対する脆弱性を高めます。この研究はNature Communications誌に掲載されました。

背景

• なぜ誰もがこれほど新しい抗真菌薬を必要としているのでしょうか？臨床現場では、全身性抗真菌薬にはいくつかの主要なクラス（アゾール系、ポリエン系、エキノキャンディン系、最近追加されたイブレキサファンゲルプ、レザファンギンなど）があり、新しい標的との「化学反応」が現れるよりも速いペースで耐性が増加しています。パイプラインのレビューは、進歩は見られるものの、機会の窓は依然として狭いことを強調しています。
• なぜカンジダ・オーリスなのか？これは院内感染性酵母であり、多剤耐性、院内アウトブレイク、重篤な転帰を呈することが多い。WHOは、カンジダ・アルビカンス、A.フミガーツス、カンジダ・ネオフォルマンスとともに、カンジダ・オーリスを緊急優先課題に指定している。CDCのガイドラインでは、感受性試験と耐性モニタリングが特に重視されている。
• エキノキャンディン（カスポファンギンなど）の問題。これらは侵襲性カンジダ症治療の「主力」であり、細胞壁におけるβ-1,3-D-グルカンの合成を阻害します。しかし、カンジダ症カンジダ症（C. auris）では、エキノキャンディンに対する感受性を低下させるFKS1変異がますます多く発見されています。そのため、カスポファンギンの作用を「阻害」したり、その弱点を回避したりする分子への関心が高まっています。
• 新しい分子骨格がどこから来るのか。歴史的に、真菌や細菌の天然産物は抗感染性ケモタイプの主な供給源でした。しかし、「粗」抽出物には、しばしば主要な既知化合物が混在しています。そのため、現代のスクリーニングでは、LC-MS/MSや分子ネットワーク（GNPS、SNAP-MS）を用いた予備的な分画とデレプリケーションによって、「非常によく知られている」化合物を迅速に除去し、希少な代謝物を捕捉しています。
• ペプタイバイオティクスとは？これらは、珍しいアミノ酸Aibを豊富に含む直鎖状の非リボソームペプチドで、主にトリコデルマ属真菌に存在し、膜活性とタンパク質分解に対する耐性で知られています。リポペプタイバイオティクスは、その「太い尾」を持つ変種です。こうした背景から、コニオケタにおけるコニオチンの発見は、このクラスの地理的範囲を広げ、新たな化学的「骨格」を提供しました。
• 本論文で追加された内容。著者らは、分画済みの微生物抽出物ライブラリと迅速なMSデレプリケーションを組み合わせることで、「真に新しい」候補化合物の収量が劇的に増加することを示し、このプラットフォームを用いて、C. aurisをはじめとする臨床的に重要な真菌に対して活性を持つリポペプタイバイオティクスであるコニオチンA～Dを単離した。標的は細胞壁β-グルカンであり、その効果はカスポファンギンとの相乗効果をもたらす。これは新しいメカニズム（膜活性はペプタイバイオティクスでより頻繁に説明されていた）であると同時に、エキノキャンディンが「弱まる」組み合わせに対する実用的なアイデアでもある。
• なぜこれらすべてが実際に必要なのか。FKS変異およびバイオフィルムを伴うC. aurisはすでに治療の選択肢を制限しているが、壁構造に干渉してエキノカンジンを強化する新しい分子は、治療失敗およびバイパス耐性のリスクを減らす有望な方法である。

「新人」が発見された経緯

研究者らは、細菌および真菌から分画済みの抽出物のライブラリーを構築し、それを2種類のカンジダ種、C. aurisおよびC. albicansに対して実行しました。このアプローチにより、粗抽出物に比べてヒット数が劇的に増加し、コニオカエタからの未知の活性ピークに焦点を当てて、MS/MSフィンガープリントから既知のクラス（エンニアチン、サーファクチン、ツニカマイシン）を迅速にデレプリケーションすることができました。分画の活性に導かれて、研究チームは4つの関連分子、コニオチンA～Dを単離しました。それらの祖先は、ハイブリッドPKS-NRPSクラスター（約182 kb、21のNRPSモジュール、ペプチドの正確に21アミノ酸残基）によって確認されました。このクラスターには、ペプチバイオティクスに特徴的で、タンパク質分解に対する耐性に関連する多くの珍しいアミノ酸（例：α-アミノ酪酸、Aib）が含まれています。

真菌をどれくらい「摂取」するか（表のMIC）

感受性試験（マイクロブロス希釈法）において、コニオチン A は次のような結果を示しました。

• C. auris（耐性臨床分離株）：MIC 8μg/mL（3株）、4μg/mL（1株）。比較として、これらの株におけるカスポファンギンのMICは64μg/mL、フルコナゾールは64μg/mL超であった。
• A. fumigatus（FluRを含む）：MIC 4 μg/mL。フルコナゾールは無効（>64 μg/mL）、カスポファンギンは弱い（64 μg/mL）。
• C.ネオフォルマンスH99: MIC 4μg/ml。

もうひとつの利点は選択性です。ヒト赤血球では、溶血は 256 μg/ml を超えて初めて始まりました。これは、アムホテリシン B の治療レベル (同じテストで 8 μg/ml) よりも大幅に「高い」値です。

仕組み

コニオチンAは細胞内に蓄積せず、表面に衝突します。

• 細胞壁β-グルカンに結合する（プルダウン質量分析）、
• β-1,3-グルカナーゼによるラミナリン分解を防ぎ、因子Gの活性化を阻害します（グルカテル®試薬）。
• カスポファンギンは壁のリモデリング反応（キチンの増殖、隔壁の肥厚）と、共焦点顕微鏡像および透過型電子顕微鏡像で観察可能な形態学的変化を引き起こします。
  その結果、C. auris はカスポファンギンに対する感受性が高まり、チェッカーボードパターンにおいて、カスポファンギンのMICが「重症」分離株のCLSI臨床閾値である2μg/mLまで劇的に低下します。

ライブモデルはいますか？

はい、しかし哺乳類ではまだです。C. elegansモデルでは、コニオチンA（8μg/ml）はC. albicansのコロニー形成を減少させ、多剤耐性C. aurisに感染した線虫の寿命を、アムホテリシンBおよび対照群と比較して延長させました。これは可能性を示す簡単な「技術デモ」であり、哺乳類が次のステップです。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 新しいクラスの薬剤の開発が緊急に必要とされています。臨床現場では、全身性抗真菌薬は主に3つのグループしか使用されていません。耐性菌が増加しており、カンジダ・アウリスはWHOのリストにおいて最優先課題となっています。そのため、異なる作用機序を持つ分子の「新しい骨格」は、どれも非常に価値があります。
• このプラットフォームもまた、まさに天の恵みです。安価な分画法と高速MSスクリーニングおよびデレプリケーションというアプローチ自体が、粗抽出物中の主要化合物のバックグラウンドに埋もれてしまう希少な「隠蔽された」代謝物を捕捉するのに役立ちます。これは、大規模な医薬品スクリーニングだけでなく、学術研究室にも拡張可能です。
• エキノキャンディンとの組み合わせ: 表面の β-グルカンに正確にヒットすることでカスポファンギンをそのターゲットに固定します。これはC. auris の耐性を克服するための論理的な戦略です。

計画の問題点

哺乳類におけるデータはまだありません。薬物動態、毒性、治療域を確認し、剤型（分子の物理化学特性を考慮すると、非経口または局所投与が最も可能性が高い）を選択する必要があります。構造とβ-グルカンとの接触については、NMR/結晶構造解析レベルで明らかにする必要があり、長期にわたる圧力下での「耐性リスク」も確認する必要があります。しかし、コニオチンは既に前臨床使用の現実的な候補となりつつあり、このプラットフォーム自体が他の「隠れた」天然抗真菌剤への道筋となる可能性があります。

出典：Chen X. et al. Coniontins, lipopetaibiotics active against Candida auris identified from a microbial natural product fractionation library. Nature Communications 16, 7337 (2025), published 8 August 2025. MIC表と主要なメカニズム実験は本文に掲載されています。