躁病と鬱病は脳に異なる「痕跡」を残す：双極性障害の2年間のMRI追跡調査

双極性障害の反復エピソードは、脳構造に異なる痕跡を残します。そして、これはわずか2年後にも明らかになります。FOR2107コンソーシアムのドイツ人研究者たちは、124人の参加者（双極性障害患者62人と健常対照群62人）を追跡調査し、反復するうつ病エピソードの間、小脳右外側部の灰白質の容積が増加するのに対し、同時期に再発のない患者ではむしろ減少することを示しました。過去に躁病を長く経験していた患者ほど、その後の寛解期における容積の減少がより顕著でした。著者らはこれを「炎症 → グリア細胞の修復／生成 → シナプスの過剰な刈り込み」というダイナミクスと解釈し、これまでの研究の異なる結果を調和させています。この研究はNeuropsychopharmacology誌に掲載されました。

背景

双極性障害（BD）は、躁病／軽躁病と抑うつを繰り返す周期的な疾患です。過去20年間にわたり、神経画像診断によって、この疾患が感情制御ネットワーク（前頭前皮質、帯状皮質、扁桃体、視床）の構造的および機能的変化と関連していることが繰り返し示されてきました。しかし、灰白質に関しては依然として矛盾した結果が得られています。ある研究では容積の減少が認められる一方で、別の研究では容積の増加、あるいは「ゼロ」の差が認められます。これには、方法論的および生物学的な理由の両方が存在します。

まず、初期の研究のほとんどは横断的研究、つまり軌跡上の「ランダムな」時点における単一の画像でした。しかし、双極性障害の脳は動的です。エピソードと寛解は、炎症性腫脹とグリア細胞の活性化から、それに続くシナプス刈り込みと再配線に至るまで、波のような変化を伴います。次に、結果は異質性を「曖昧」にします。異質性とは、異なる段階（躁病とうつ病）、疾患期間、エピソード負荷、併存疾患、薬物療法、さらにはスキャナーやプロトコルの違いです。そのため、2つの異なるサンプルにおける同じ領域が、いつ、誰を測定するかによって「大きく」見えたり「小さく」見えたりすることがあります。

3つ目の重要な要素は神経炎症です。低レベルの炎症マーカー（例：hsCRP）とミクログリアの活性は、一部の患者において双極性障害の病期および重症度と関連しています。これは神経進行モデルを示唆しています。つまり、各エピソードは累積的な痕跡（炎症 → グリア反応 → ネットワークリモデリング）を残し、エピソードの頻度と極性が構造的所見の相違を説明できる可能性があります。

皮質-大脳辺縁系回路への関心の高まりを背景に、小脳は徐々に復活しつつあります。小脳は運動能力だけでなく、認知感情制御（小脳-前頭前野ループ）にも関与しています。気分研究では、小脳の変化はエピソードの段階や経緯を考慮せずに断片的に記述されており、そのため小脳の役割は過小評価されてきました。

だからこそ、現在の縦断研究の論理はこうなっている。「スライス・アンド・スライス」から1～3年にわたる反復MRIによる軌跡へと移行し、再発の有無と受診間の極性に基づいて患者を慎重に分類し、過去の「負荷」（躁病／うつ病で過ごした時間の長さ）を考慮し、炎症マーカーを追加し、施設間でデータを調和させる。この設計により、エピソードが時間とともに脳にどのような「痕跡」を残すのか、そしてなぜ躁病とうつ病が異なる構造的痕跡を残すのかを詳細に理解することができる。

彼らは何をしましたか?

• 20〜62歳の124名（双極性障害患者と健常対照群の比率1:1）を募集し、約2.2年の間隔をあけて2回の3T MRI検査を実施しました。ボクセルベースの形態計測法（SPM12/CAT12）とComBatデータの調和化が使用されました。
• 双極性障害の患者は、再発群（2年間の間隔で少なくとも1回の躁病またはうつ病エピソードが観察された）と再発なしの群に分けられ、対照群と比較されました。
• さらに、灰白質動態をベースライン時点以前のエピソードの臨床歴、および低レベルの炎症のマーカーとしてのベースラインhsCRP値と関連付けました。薬剤、併存疾患、入院、症状および機能尺度の変化を考慮に入れました。

主な信号は小脳の右外側部に局在していた。著者らは、この軌跡をU字型と考えることを提案している。すなわち、うつ病中／直後には灰白質が増加し（炎症を背景にグリア細胞反応と浮腫が起こっている可能性）、安定した寛解期には灰白質が減少し（おそらくシナプスの刈り込みとネットワークの「再構築」）、過去の躁病エピソードによってより急激な低下が「開始」される。

数字と事実からわかる主な発見

• うつ病の再発 ↔ GMV の増加: 間隔あたりのうつ病エピソードの増加 - 右外側小脳の灰白質の増加。
• 再発なし ↔ GMV 減少: 2 年間エピソードがなかった患者では、参加前に躁病をより長期間経験していた場合、この領域の容積がより減少しました (ρ = −0.59; p = 0.012)。
• 炎症指紋：ベースラインでの hsCRP が高いほど、BD 患者の小脳での GMV 増加が大きいことが予測されました (β = 0.35、p = 0.043)。これは、神経炎症の役割の仮説と一致しています。
• 治療と重症度のアーチファクトではない: 関連性は、入院、薬剤/薬剤負担、症状のダイナミクス (HAM-D、YMRS)、GAF、BMI、家族性リスク、および精神科合併症によって説明されませんでした。
• その理由は、「開始時の解剖学」よりもエピソードにあります。開始時と終了時のグループ間で GMV に横断的な違いはありませんでした。重要なのは T1 と T2 の間の軌跡です。

なぜこれが重要なのでしょうか？双極性障害に関する文献では、MRIスキャンの位相に応じて、灰白質の所見が増加したり、減少したり、「消失」したりすることが示されています。今回の研究では、極性（躁病 vs. うつ病）、最終エピソードからの経過時間、そして炎症性背景が、構造変化の方向を決定づけることが明らかになっています。これは、双極性障害における神経進行の概念を裏付けるものです。エピソードは、特に運動機能だけでなく感情／認知の調節にも関与する中枢である小脳において、累積的でありながらも潜在的に可逆的な痕跡を残します。

これによって実際に何が変わるのでしょうか?

• 「スライス」ではなく、軌跡に沿ってモニタリングする: うつ病の再発が頻繁に起こる患者や hsCRP 値が高い患者の場合、MRI の 1 回限りの指標だけでなく、動態をモニタリングすることが理にかなっています。
• 再発防止戦略が最優先事項です。うつ病エピソードと躁病エピソードの両方を予防することで、灰白質の不利な「変動」を抑制できます。（これは直接的な検証を必要とする臨床的論理です。）
• 炎症追跡：hsCRP は、「構造反応性」リスクの単純な層別化マーカーとなり、個別化監視の候補となる可能性があります。

これはこの障害の生物学にどのように当てはまるのでしょうか?

• うつ病の際には、グリア細胞の活性化と「浮腫性」体積増加が起こる可能性が高い（ネットワークを維持するためのエネルギーと免疫コスト）。
• 寛解時には、「再構築」とシナプス刈り込みの増加により、特に長期の躁病の病歴があった場合に、音量が減少します。
• この U パターンは、以前の研究が矛盾する結果を生み出した理由を説明するのに役立ちます。すべては、画像が曲線上のどの位置で撮影されたかによって決まります。

制限

• サンプルサイズは中程度（n=124）、2 つのセンター、効果は局所的（右外側小脳）であり、他の領域および集団への一般化には確認が必要です。
• これらは関連性であり、因果関係の証拠ではありません。治療と重症度の影響は慎重に管理されていますが、根本的な要因を完全に排除することはできません。
• 小脳の変化の機能的結果（症状や行動にどのように影響するか）は研究されていません。これは今後の観察の課題です。

次はどこへ行くか

• 解剖学と機能をリンクする: 小脳前頭前野の回路を評価する認知および感情テスト/神経画像化パラダイムを追加します。
• より長い MRI シリーズ: U 軌跡の「山」と「谷」をより詳細に捉えるための 3 つ以上の時点。
• 炎症生物学：マーカーパネル（サイトカイン、血液トランスクリプトーム）を拡張し、再発の量と頻度の動態と比較します。

結論

双極性障害では、脳はうつ病や躁病の後に構造的に異なる方法で「呼吸」します。うつ病は小脳灰白質の一時的な増加（おそらく炎症反応による）と関連しており、以前の長期の躁病は寛解中の小脳灰白質の減少と関連しています。解釈の鍵は、単一のスナップショットではなく、軌跡を見ることです。

出典：Thomas-Odenthal F. 他「双極性障害における躁病エピソードの再発とうつ病エピソードの再発が縦断的灰白質容積変化に与える影響の差異」 Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x