抗うつ薬

抗うつ薬は、さまざまな化学構造の合成薬と天然由来の薬（セントジョーンズワートの誘導体など）を含む向精神薬のグループです。

抗うつ薬の臨床使用が始まってほぼ半世紀にわたり、抗うつ薬を体系化するためにさまざまな方法論的アプローチが用いられてきました。

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薬力学的分類

これは、抗うつ薬が様々な神経伝達物質系に及ぼす影響の結果を反映した効果に関する考え方に基づいています。主な作用機序に基づいて、薬剤は以下のグループに分類されます。

1. シナプス前神経伝達物質取り込み阻害剤。
2. 神経アミンを破壊する代謝経路の遮断剤。
3. セロトニン再取り込み活性化剤。
4. 受容体作用機序を持つ抗うつ薬。

この区分は、抗うつ薬の主要な薬理作用のみを反映しているため、かなり恣意的です。実務においては、薬物の薬理学的プロファイルを総合的に評価することが重要であり、これには、薬物の適用の主要な点と他の受容体への作用の性質の両方が含まれます。

以下は、ロシア連邦で登録されている抗うつ薬のグループだけでなく、海外の医療機関で使用されている抗うつ薬のグループについても説明しています。海外の医療機関で使用されている抗うつ薬については、現代の抗うつ薬のラインナップから特定の薬剤の利点と欠点を医師に伝えるために説明しています。

抗うつ薬の混合分類

この分類は前世紀半ばに作成され、薬剤を不可逆性MAO阻害薬とTAという2つの主要なグループに分けました。精神医学の発展段階において、重度の内因性うつ病はチアジド系利尿薬で治療するのがより効果的であり、神経性うつ病にはMAO阻害薬の投与がより効果的であることが示されていたため、この分類には一定の臨床的意義がありました。このように、この分類は薬剤を分類する2つの原則、すなわち化学構造と治療効果の性質を同時に用いていました。当初は抗うつ薬のその後の分類における主要な原則を定義しましたが、現在では歴史的な意義の方が大きいです。

化学構造による抗うつ薬の分類

臨床的観点からは、抗うつ薬療法の有効性や副作用について全く示唆を与えないため、この知見は乏しい。しかし、立体化学的特性を考慮した新薬の合成においては、極めて重要である。一例として、シタロプラム分子にR体エナンチオマーと共に含まれるエスシタロプラムの単離が挙げられる。R体シタロプラムを除去した後、この新抗うつ薬はセロトニン再取り込みに対してより強力な効果を示し、先行薬と比較して臨床的有効性と忍容性が向上した。この薬剤の開発により、研究者は「アロステリックモジュレーション」、すなわち抗うつ効果の増強について議論できるようになり、アロステリックセロトニン再取り込み阻害剤という特別なクラスの抗うつ薬が誕生した。

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シナプス前神経伝達物質取り込み阻害剤

現在、これらの抗うつ薬は臨床において最も広く使用されています。このグループの創始者であるイミプラミンの抗うつ作用のメカニズムを説明する最初の仮説は、アドレナリン系への作用に焦点を当てたものでした。この仮説はJ. GlowinskiとJ. Axelrod（1964）の研究によってさらに発展し、イミプラミンがシナプス前神経線維の終末におけるノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、シナプス間隙におけるメディエーターの量を増加させることを示しました。その後、イミプラミンはノルエピネフリンの再取り込みだけでなく、セロトニンの再取り込みも阻害することが発見されました。

同じ時期に、初期の抗うつ薬の臨床効果と薬理学的プロファイルとの関連性を明らかにする最初の試みがなされました。セロトニンの再取り込み阻害とその蓄積が気分の改善につながり、ノルエピネフリンの再取り込み阻害が活動性の増加と相関することが示唆されました。しかし、当初の仮説では、抗うつ薬の薬理効果（神経伝達物質レベルの上昇）がほぼ即座に発現し、治療効果は2～3週間後に現れるという事実を説明することは困難でした。その後、抗うつ薬の治療効果は、神経伝達物質の再取り込み阻害という現象ではなく、シナプス受容体の神経伝達物質に対する感受性の変化と関連していることが確立されました。これが、抗うつ薬の治療効果に関する適応的仮説の発展の始まりとなりました。研究により、ほとんどの抗うつ薬の慢性使用は、セロトニン5-HT2およびα2アドレナリン受容体の密度低下、GABA受容体の増加など、シナプス後膜に多くの変化を引き起こすことが示されています。新しい概念の1つは、うつ病は神経ネットワークの破壊の結果であり、抗うつ薬の働きは損傷したネットワークにおける情報処理を改善することであると示唆しています。これらのネットワークの損傷の根本原因は、神経可塑性プロセスの侵害です。したがって、抗うつ薬の長期使用は、海馬や脳の辺縁系の他の部分における新しいニューロンの発達を促進することが判明しました。これらの観察は、薬物の種類に関係なく、抗うつ薬が処方された場合の特異な作用の原因を理解するために特に重要です。細胞反応は時間的に遅れており、これが抗うつ薬療法に対する反応の遅延の理由を説明しています。

イミプラミンの発見後、新薬の合成は同様の化学構造を持つ薬を作り出す方向に進み、それらは今でも伝統的に三環系抗うつ薬と呼ばれています。

英語とロシア語の文献では用語の用法に違いがあります。例えば、ロシア語の文献では「三環式抗うつ薬」（TA）という用語は三環式構造のみの抗うつ薬を指しますが、英語の文献ではTAグループに三環式構造と四環式構造の両方の薬剤が含まれます。この考え方はある程度不自然です。なぜなら、三環式構造と四環式構造の薬剤は化学構造だけでなく作用機序も異なるからです。例えば、四環式抗うつ薬のミアンセリンは、シナプス前α2アドレナリン受容体を遮断することでノルエピネフリンの放出を増加させるという独特の作用機序を持っています。

その後、臨床使用における経験が蓄積されるにつれ、薬剤の選択性、すなわち特定の受容体に選択的に作用する能力を考慮した開発が進められました。神経伝達物質の再取り込みを阻害する非選択的阻害剤です。

古典的な三環式抗うつ薬は、窒素部分（側鎖）のメチル基の数に応じて、第二級アミンと第三級アミンに分類されます。第三級アミンには、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミンが含まれ、第二級アミンにはノルトリプチリン、デシプラミンが含まれます。第三級アミンはセロトニン受容体との親和性が高く、第二級アミンはノルアドレナリン受容体との親和性が高いと考えられています。クロミプラミンは、古典的な三環式抗うつ薬のグループの中で、セロトニンの再取り込みに対する効果が最も大きいです。第三級アミンに関連するすべての薬物は、ノルアドレナリンの再取り込みに対してほぼ同じ効果があります。一部の著者は、セロトニン（S-TA）作用とノルアドレナリン（N-TA）作用が優勢な三環式抗うつ薬を分離することが適切だと考えています。 SN Mosolova (1995)によると、このような区分の臨床的意義は疑わしいものであり、ノルアドレナリン系とセロトニン系が密接に関連しているという事実だけでなく、ほとんどのTAが選択的ではなく、ノルエピネフリンとセロトニンのシナプス前取り込みをほぼ等しく阻害するという事実にも起因しています。 これは、第三級アミンが体内で第二級アミンに代謝されるという事実によって確認されています。 これらの薬物の活性代謝物（ノルエピネフリン伝達に影響を与えるデシプラミン、ノルトリプチリン、デスメチルクロミプラミン）は、薬物の不可欠な抗うつ効果に関与しています。 したがって、ほとんどの従来のTAは、セロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みに影響を与える薬物です。 このグループの抗うつ薬のすべての代表は、ドーパミンの再取り込みに非常にわずかな影響しか及ぼしません。同時に、これらは広範な神経化学的プロファイルを有する化合物であり、多くの二次的な薬理作用を引き起こす可能性があります。モノアミンの取り込みだけでなく、中枢および末梢のムスカリン性コリン受容体、α2アドレナリン受容体、そしてヒスタミン受容体にも影響を及ぼす可能性があり、これが治療の副作用のほとんどに関係しています。

古典的な三環系抗うつ薬の副作用は多様です。

口渇、散瞳、眼圧上昇、調節障害、頻脈、便秘（麻痺性イレウスまで）、尿閉は、TA の末梢抗コリン作用と関連しています。

この点に関して、これらの薬剤は緑内障および前立腺肥大症には禁忌です。末梢抗コリン作用は用量依存的であり、薬剤の用量を減らすと消失します。

これらの抗うつ薬の中枢性抗コリン作用は、服用中にせん妄や発作を発現する可能性と関連しています。これらの副作用は用量依存的に作用します。特に、血中アミトリプチリン濃度が300 ng/mlを超えるとせん妄発現リスクが高まり、アミトリプチリン服用時に血中濃度が450 ng/mlに達すると、せん妄発現リスクが有意に高まります。抗コリン作用は頻脈の発現にも寄与する可能性があります。

これらの抗うつ薬の鎮静効果は、ヒスタミンH1受容体の遮断に関連しています。うつ病に伴う睡眠障害の治療に用いられることがありますが、日中の眠気はしばしば治療を複雑にし、患者が服薬に対して消極的な態度をとる原因となります。鎮静効果のある薬剤は、治療初期段階においては重度の不安症患者に処方するのが適切ですが、後期段階では過剰な鎮静作用により患者の状態を適切に評価することが困難になります。

古典的な TA には顕著な心毒性があり、心臓の房室結節および心室における伝導障害 (キニーネ様作用)、不整脈、および心筋収縮力の低下として現れます。

古典的なTAを長期使用すると、食欲が増進し、それに続いて体重が増加する可能性があり、うつ病で代謝症候群を発症するすでに高いリスクがさらに高まります。

古典的なTAを処方する際に非常に注意すべき重大な理由の一つは、薬物の過剰摂取に関連する自殺既遂の頻度です。文献では、これらの薬剤の使用と自殺未遂の致死的結果との間に直接的な関連があることが指摘されています。

古典的なTAを処方する際には、治療の副作用に注意が必要です。WHOの専門家によって開発されたうつ病治療の現代の基準によれば、これらの薬は第一選択薬ではなく、2つの理由から病院環境でのみ使用が推奨されています。第一に、さまざまな副作用が多数あるためです。第二に、古典的なTAを処方する場合、用量の滴定が必要です。これらの薬を処方する前に、患者は臨床的に重要な身体障害を除外するために検査を受ける必要があります。顕著な心毒性作用を考えると、このグループの薬を処方する前に心電図が必要です。QT間隔が450 msを超える患者は、心血管系の合併症を発症するリスクグループであるため、これらの薬の使用は望ましくありません。緑内障または前立腺腺腫の存在も、古典的なTAを処方するための禁忌です。

SSRIは、化学構造が多様である（単環式、二環式、多環式化合物）ものの、作用機序は共通する薬剤群です。SSRIの抗うつ作用は、多数の対照試験によって実証されています。SSRIは、うつ病の治療だけでなく、うつ病スペクトラム障害（強迫性障害、不安障害および恐怖症、社会恐怖症など）の治療にも広く応用されています。現代の世界的な臨床診療において、SSRIはうつ病治療の第一選択薬となっています。このグループには、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラムの6種類の抗うつ薬が含まれます。

フルオキセチンは、すべてのSSRIの中で最も強い5-HT2c受容体阻害作用を有します。これらの受容体の阻害は、ノルアドレナリン系およびドーパミン系の活性に影響を及ぼします。この作用は、他のSSRIよりも強く発現する本剤の活性化特性を決定づけます。臨床的観点からは、この作用は不確実といえます。一方で、本剤の5-HT2c受容体への作用は、不眠症、不安の増大、および焦燥の発現を引き起こす可能性があります。一方、この薬理作用は、過眠症、抑制性うつ病、およびアパトアネルギー性うつ病の患者にとって望ましいものです。

セルトラリンは、このグループの他の抗うつ薬とは異なり、ドーパミンの再取り込みを阻害する作用を有しますが、セロトニンの再取り込み阻害ほど強力ではありません。ドーパミンの再取り込みへの影響は、高用量で使用した場合に顕著になります。ドーパミン受容体への親和性により、錐体外路症状を引き起こす可能性があります。セルトラリンは、メランコリー型うつ病、長期うつ病、精神病性うつ病の治療に有効です。

フルボキサミンは、その独特な臨床効果を有しており、これはその二次薬理学的特性、すなわち認知活動の刺激に関連するD1受容体への作用によって説明できます。したがって、フルボキサミンは、重度の認知機能障害を伴う高齢患者のうつ病治療において、第一選択薬とみなすことができます。さらに、認知プロセスと記憶に好ましい作用があることから、精神作業に従事する患者への使用が推奨されます。

パロキセチンは最も強力なセロトニン再取り込み阻害薬であり、他のSSRIよりもノルアドレナリンの再取り込みを強く阻害します。この作用は、TA（アミトリプチリン）ほど顕著ではありません。また、パロキセチンは他のSSRIと比較して、ムスカリン受容体への親和性が最も高いです。そのため、パロキセチンの使用により、便秘、尿閉、体重増加傾向がより多く報告されます。さらに、他のSSRIよりも強い鎮静作用があり、重度の不安症患者の治療に使用できます。

シタロプラムは、他のSSRIと比較して、ヒスタミンH1受容体への親和性が最も高い薬剤です。例えば、シタロプラムのH1受容体への親和性はフルボキサミンの100倍以上です。これは、シタロプラムが炭水化物への渇望を高め、肥満の発症に寄与する作用と関連しています。

エスシタロプラムは、シタロプラムの活性S-エナンチオマーです。エスシタロプラムの作用機序は他のセロトニン作動性抗うつ薬とは若干異なります。セロトニントランスポータータンパク質の一次結合部位だけでなく、二次（アロステリック）結合部位にも相互作用し、アロステリック結合の調節作用により、より迅速かつ強力かつ持続的なセロトニン再取り込み阻害をもたらします。同時に、エスシタロプラムはシタロプラムと比較してヒスタミンH1受容体への親和性が低いという特徴があります。

SSRIの副作用は、セロトニン伝達への影響に関連しています。セロトニン受容体は、中枢神経系と末梢神経系、そして臓器や組織（気管支平滑筋、消化管、血管壁など）に広く存在します。最も一般的な副作用は、胃腸障害です。吐き気、まれに嘔吐、下痢（セロトニンサブタイプ3の5-HT3受容体の過剰な刺激による）などが挙げられます。これらの障害は、治療初期に非常に多く（症例の25～40%）、一時的なものです。これらの症状の発現リスクを低減するために、治療は少量の薬剤から開始し、治療開始4～5日目までに増量することが推奨されます。

セロトニン受容体の興奮は、振戦、反射亢進、運動協調障害、構音障害、頭痛を伴うことがあります。SSRI（特にパロキセチン、セルトラリン）を服用している患者の約30%に性機能障害が見られ、勃起力の低下、射精遅延、部分的または完全な無オーガズム症として現れ、しばしば治療継続を拒否する原因となります。これらの有害事象も用量依存性があり、発現した場合は薬剤の減量が推奨されます。

これらの抗うつ薬による治療で最も危険な合併症は「セロトニン症候群」です。SN Mosolovら（1995）によると、セロトニン症候群の初期症状は主に消化器系と神経系に影響を及ぼします。初期症状としては、ゴロゴロ音、腹部疝痛、鼓腸、軟便、吐き気、そして稀に嘔吐などの消化不良症状が見られます。神経症状には、錐体外路症状（振戦、構音障害、落ち着きのなさ、筋緊張亢進）、反射亢進、ミオクローヌス性けいれんなどがあり、これらは通常、足から始まり全身に広がります。運動失調という形で現れる運動障害も現れることがあります（検査で検出されます）。セロトニン作動性抗うつ薬は心血管系にほとんど影響を与えず、心拍数を遅くすることさえできますが、セロトニン症候群の発症に伴い、頻脈や血圧の上昇がしばしば観察されます。

全身状態の悪化に伴い、多くの患者は躁病様状態（感情反転の可能性と混同しないでください）を呈し、思考の飛躍、ろれつが回らない言語の加速、睡眠障害、多動性、そして時には混乱や見当識障害の症状を呈します。セロトニン症候群の最終段階は、ニューロメトリー症候群（NMS）の症状を非常に彷彿とさせます。体温の急上昇、多量の発汗、仮面のような顔貌、脂ぎった顔色が現れます。急性心血管障害により死亡に至ります。このような悪性経過は極めて稀ですが（SSRIとMAO阻害薬の併用による散発的な症例が報告されています）、セロトニン作動薬との併用療法では、特徴的な胃腸障害や神経障害がかなり一般的であり、一部のデータによると、患者のほぼ半数にMAO阻害薬との併用療法が見られます。

セロトニン症候群が発生した場合は、直ちに薬の使用を中止し、β遮断薬（プロプラノロール）、ベンゾジアゼピンなどの抗セロトニン薬を処方する必要があります。

選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SSERI）は、デュアルアクションドラッグとも呼ばれます。これらの薬剤の作用機序は、古典的なTAと同様に、2つの神経伝達物質の再取り込みを阻害する能力に関連していますが、忍容性プロファイルの点ではSSRIに近いものです。臨床試験において、これらは顕著な胸腺機能亢進作用を有する抗うつ薬として実証されています。

ベンラファキシンは、M-コリン作動性受容体、α-アドレナリン受容体、H1受容体に対する親和性がありません。治療域は広く、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害は用量依存的です。高用量で使用すると、血圧が上昇するリスクがあります。ベンラファキシンの投与を中止すると、離脱症候群がしばしば発生します。

デュロキセチンは、ベンラファキシンと同様に、M-コリン作動性受容体、α-アドレナリン受容体、またはβ-アドレナリン受容体に対する親和性がほとんどありません。ノルエピネフリン伝達への影響に関しては、このグループの他の薬剤を大きく上回っています。ノルエピネフリン代謝に対する強力な作用により、頻脈発作や血圧上昇のリスクがあるため、ベンラファキシンはSSRIと比較して忍容性が劣ります。

ミルナシプランは、セロトニンよりもノルアドレナリンの伝達に強力な作用を示します。最小用量（50mg/日）では、ミルナシプランは選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬として作用しますが、用量を増すにつれてセロトニン作動性作用も加わります。他の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬と同様に、ミルナシプランはM-コリン作動性受容体、α-アドレナリン受容体、H1受容体などに対する親和性はありません。副作用プロファイルに関しては、ミルナシプランはSSRIに類似していますが、めまい、発汗増加、尿閉がより多く報告されています。

神経アミン代謝経路遮断薬（モノアミン酸化酵素阻害剤）

MAOは、モノアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する特定の酵素であり、セロトニン、ノルアドレナリン、そして部分的にドーパミンの代謝と不活性化に重要な役割を果たします。MAO阻害剤の作用機序は、この酵素を阻害することにあります。これにより、モノアミン神経伝達物質の代謝分解が遅くなり、細胞内含量とシナプス前放出が増加します。阻害効果は、薬剤を1回使用しただけでも明らかです。MAO阻害剤は、食物とともに体内に取り込まれるβ-フェニルエチルアミン、ドーパミン、チラミンの脱アミノ化も引き起こします。非選択的不可逆性MAO阻害剤によるチラミン脱アミノ化阻害は、いわゆるチーズ症候群（またはチラミン症候群）を引き起こします。これは、チラミンを多く含む食品（チーズ、クリーム、燻製肉、豆類、ビール、コーヒー、赤ワイン、酵母、チョコレート、牛肉や鶏のレバーなど）の摂取時に高血圧危機を発症する症状として現れます。非選択的不可逆性MAO阻害剤を使用する場合は、これらの食品を食事から除外する必要があります。

MAO 阻害剤は 2 つのグループに分けられます。

• 非選択的不可逆的MAO阻害剤（ニアラミド）
• 選択的可逆性 MAO 阻害剤（ピルリンドール、モクロベミド、ベフォール、テトリンドール）。

臨床経験において、不可逆性MAO阻害剤の副作用（肝毒性、チラミンの昇圧作用の増強）の重篤性と潜在的な危険性が確認されました。これらの副作用は、長期投与、摂取量の増加、あるいは酵素活性の不可逆的阻害を伴うため、この系統の薬剤の広範な使用は中止されました。現在、これらの薬剤は第二選択薬としてのみ考慮されています。

選択的可逆性MAO阻害薬は、抗うつ作用が高く、忍容性に優れ、毒性が低いという特徴があります。TAやSSRIと同等の効果があると考えられていますが、不可逆性MAO阻害薬よりはやや効果が劣ります。これらの薬の副作用としては、軽度の口渇、頻脈、消化不良現象に注意する必要があります。まれに、めまい、頭痛、不安、落ち着きのなさ、皮膚アレルギー反応が起こることがあります。MAO阻害薬を、セロトニンレベルを上昇させる他の抗うつ薬（SSRI、TA、特定のセロトニン作動性抗うつ薬）と併用すると、セロトニン症候群を発症するリスクが高くなります。重篤な副作用の発生を防ぐため、セロトニン作動薬を処方する際には、使用する薬剤の半減期に応じて、不可逆性MAO阻害薬を処方する前後2週間以上の間隔をあける必要があります。フルオキセチン投与後にMAO阻害薬を併用する場合、休薬期間は4週間に延長されます。可逆性MAO阻害薬モクロベミド投与後にセロトニン作動薬を処方する場合は、休薬期間を3日に短縮できます。可逆性MAO阻害薬投与時のチラミン含有製品の食事制限はそれほど厳しくありませんが、薬剤の用量によって異なります。そのため、モクロベミドを1日900mgを超える用量で投与する場合、チラミンとの相互作用のリスクが臨床的に重要になります。

ピルリンドール（ピラジドール）は、ロシア連邦保健省精神医学研究所の薬理学者と精神科医によって30年以上前に共同開発された国産抗うつ薬です。経済状況により生産が中止されるまで、約20年間、うつ病の治療に効果的に使用されてきました。10年間の中断の後、2002年に生産が再開されました。

この薬剤は、選択的可逆性MAO阻害薬の代表的な薬剤の一つです。化学構造上、四環系抗うつ薬のグループに属します。ピルリンドールは独自の作用機序を有し、MAO活性を阻害すると同時にモノアミンの代謝経路を遮断し、セロトニンとアドレナリンを選択的に脱アミノ化します。このように、うつ病の既知の神経化学的メカニズムに作用することで、本薬剤は抗うつ作用を発揮します。

ピルリンドールは急速に吸収されますが、食物摂取によって吸収が遅くなります。バイオアベイラビリティは20～30%です。薬物の95%以上が血漿タンパク質に結合します。主な代謝経路は腎臓です。ピルリンドールの薬物動態は直線的な用量依存性を示しません。半減期は1.7～3.0時間です。

ピルリンドールの開発後の最初の20年間の科学的研究の結果は、この薬の重要な独自性を実証しました。これらの研究は、うつ病の症状に対するピルリンドールの疑いのない有効性、かなり迅速な治療効果の発現、および高い安全性を示しました。ピルリンドールは、胸腺刺激作用の強さにおいて第一世代の抗うつ薬を超えることはなく、むしろ劣っていましたが、精神病症状の悪化、興奮、および感情の反転を引き起こさないという事実により、一定の利点を示しました。ピルリンドールの活性化効果は、抑制と無力症の症状に対するソフトな効果を特徴とし、不安、興奮、緊張の増加にはつながりませんでした。うつ病の症状に対するこの薬の幅広い治療効果は満場一致で認められ、それに関連してピルリンドールは普遍的でバランスの取れた作用を持つ薬と呼ばれていました。ピルリンドールの抗うつ作用の最も興味深い特徴は、チアジド系利尿薬の特徴として知られている過鎮静、眠気、抑制亢進を伴わずに、活性化作用と抗不安作用を同時に併せ持つことです。ピルリンドールの活性化作用と抗不安作用の間に明確な乖離がないことが、うつ病の症状に対する調和のとれた治療効果を決定づけました。この薬の臨床研究の初期段階から、その用量依存的な効果がすでに認められていました。少量および中用量（75〜125 mg /日）での薬の使用により、その活性化効果がより明確に現れ、用量が増加するにつれて（最大200 mg /日以上）、作用の抗不安成分がより顕著になりました。

ピルリンドールの臨床現場への復帰は、抗コリン作用による副作用がほとんどないこと、比較的高い有効性と入手しやすさから、その需要と新しい抗うつ薬との競争能力を確固たるものにしました。特定の臨床状況において抗うつ薬の選択に直面する臨床医の観点からは、ピルリンドールが独自の治療領域を有していることが重要です。軽症および中等症のうつ病において、非定型的な症状を呈し、その構造に不安・心気症性障害が併存するケースが増えていることから、その領域は大幅に拡大しています。精神科医と内科医の両方が、これらの広範な疾患の治療に携わっています。ピルリンドールの処方は完全に正当化されており、漠然とした、十分に明確に定義されていない、あるいは多形性のうつ病症候群、そしてうつ病の構造的要素の重症度と変動性が変動する不安定な状態において、最大の効果をもたらします。

これまでに実施された研究において、ピルリンドールの精神薬理作用は、AB Smulevich (2003) が提唱した陽性効力と陰性効力の概念の観点から評価されました。非精神病性うつ病の治療において、ピルリンドールは陽性効力（生命力、不安、および精神・心気症症状）が優勢なうつ病において確実な有効性を示すことが示されました。陰性効力（アパトアダイナミクス、離人症）を伴ううつ病では、ピルリンドールによる治療に対する反応は有意に不良でした。

ピルリンドールは、一般的な精神医学における使用に加え、様々な内臓疾患に伴う感情障害の緩和にも効果的に使用できることが示されています。例えば、栄養失調や身体化うつ病の治療に有効です。精神病および身体病変との併用において、本薬の良好な忍容性と基礎療法との併用可能性が実証されています。本薬は心毒性を示さず、血圧や心拍数に影響を与えず、起立性低血圧を引き起こさず、循環器疾患による組織低酸素状態において保護作用を示します。なお、ピルリンドールは、冠動脈疾患の治療に使用される主要な強心薬と臨床的に重要な相互作用を及ぼさないことが知られています。

ピルリンドールによる治療では、通常、臨床的に重大な副作用は発生しないか、チアジド系利尿薬や不可逆性MAO阻害薬の使用で観察される副作用と比較して非常にまれです。起立性低血圧や不整脈は通常は認められません。一部の抗うつ薬に典型的な性的逸脱は認められません。眠気や鎮静などの抗コリン作用は非常にまれです。同時に、ピルリンドールの投与は通常、不眠症や興奮の増加や発現にはつながらず、胃腸障害を引き起こすことはほとんどありません。ピルリンドールは、同様の作用を持つ薬剤（フラゾリドン、プロカルバジン、セレギリン）を含む他のMAO阻害薬とは併用禁忌です。ピルリンドールを副腎皮質刺激薬やチラミン含有製品と併用すると、昇圧効果が増強する可能性があります。動脈性高血圧症のリスクがあるため、ピルリンドールと甲状腺ホルモン剤を同時に服用することは推奨されません。ピルリンドールには鎮痛剤の効果を高める作用があります。ピルリンドールをチアジド系利尿薬やSSRIと併用すると、セロトニン作動性亢進の症状が現れる可能性があるため、望ましくありませんが、ピルリンドールの服用を中止した直後であれば、これらの薬剤の使用は許容されます。ピラセタムはピルリンドールだけでなく、他の抗うつ薬の効果を高めることが確認されており、これは抗治療抵抗性うつ病治療の戦略において重要となる可能性があります。ピルリンドールをジアゼパムと併用すると、ジアゼパムの鎮静効果は抗不安作用を低下させることなく弱まり、逆にジアゼパムの抗けいれん作用は増強されます。ピルリンドールとジアゼパムのこの相互作用は、ベンゾジアゼピン療法の副作用を軽減するために利用できます。

ピルリンドールは、25mgまたは50mgの錠剤で経口投与されます。初期の1日量は50〜100mgで、臨床効果と忍容性を確認しながら徐々に150〜300mg /日まで増量されます。軽度および中等度のうつ病の治療では、通常1日量100〜200mgで十分ですが、より重度のうつ病状態では、薬の量を250〜300mg /日まで増やすことができます。1日の最大投与量は400mgです。治療の有効性は、投与開始から3〜4週間後に判断できます。良好な結果が得られた場合は、予防療法を4〜6か月間継続する必要があります。栄養症状（吐き気、食欲不振、頭痛、めまい）を伴う離脱症候群の発症を避けるため、精神状態を確認しながら1か月かけて徐々に減量した後、薬の投与を中止します。

毒性試験では、治療用量を超える用量を長期にわたって使用した場合でも、ピルリンドールに潜在的に危険な毒性作用は認められないことが示されています。臨床的に有意な変異原性、発がん性、または染色体異常誘発性は検出されませんでした。

このように、ピルリンドールの使用に関する過去の成功した経験が現代の研究で再現され、一般精神医学および身体医学における広範囲のうつ病の治療にピルリンドールを使用する必要性が確認されています。

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セロトニン再取り込み活性化因子

このグループには、化学構造上はTAであるものの、特別な作用機序を持つチアネプチン（コアキシル）が含まれます。ご存知のように、臨床的に有効な抗うつ薬はすべて、シナプス間隙における神経伝達物質、主にセロトニンの再取り込みを阻害することで濃度を高めます。つまり、セロトニン陽性作用を持ちます。チアネプチンはセロトニンの取り込みを刺激するため、セロトニン陰性作用を持ちます。さらに、チアネプチンの作用機序に関する新たな見解が比較的最近になって現れました。チアネプチンは神経保護作用を持ち、この薬の抗うつ作用を強化することが示唆されています。したがって、例えば海馬における神経新生や神経可塑性の変化は、この抗うつ薬の有効性に重要な役割を果たす可能性があります。実験データによると、チアネプチンは抗うつ薬に特徴的な薬理学的特性を示します。多施設比較試験を含む臨床試験では、神経性うつ病および軽精神病性うつ病の治療におけるチアネプチンの有効性が示されています。また、この薬剤には抗不安作用があることも知られています。チアネプチンのメリットは、高い安全性です。認知機能、精神運動機能、心血管障害、睡眠障害、性機能障害などの副作用を引き起こさず、体重にも影響を与えません。

セロトニン再取り込み活性化因子

作用機序	準備
α2アドレナリン受容体拮抗薬	ミアンセリン
ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬	ミルタザピン
5-HT3受容体拮抗薬およびメラトニン1受容体作動薬	アゴメラチン

ミアンセリン（四環系抗うつ薬）は、シナプス前α2アドレナリン受容体の遮断によるノルエピネフリン放出の増加という独特の作用機序を有する。シナプス内ノルエピネフリンによって刺激されるこれらの受容体は、正常状態ではカルシウムイオンの放出を減少させ、それによってカルシウム依存性のノルエピネフリン放出を減少させる。ミアンセリンはシナプス前α2アドレナリン受容体を遮断することにより、神経細胞内のカルシウム濃度を上昇させ、ノルエピネフリン放出を促進する。ミアンセリンには抗うつ作用があり、抗不安作用と鎮静作用を伴う。起立性低血圧や鎮静作用などのミアンセリンの特徴的な副作用は、脳のα1アドレナリン受容体とH1ヒスタミン受容体に対する薬剤の作用に関連している。

ミルタザピン（四環系化合物）は、ノルアドレナリン特異的なセロトニン作動性抗うつ薬です。この薬の作用機序は非常に複雑です。α2アドレナリン受容体を遮断することでノルエピネフリンの放出が増加し、ノルアドレナリン神経伝達の増強につながります。セロトニン伝達の増強は2つのメカニズムによって起こります。1つ目は、セロトニンニューロンの細胞体に存在するα1アドレナリン受容体への作用です。これらの受容体を刺激すると、セロトニン放出速度が増加します。ミルタザピンのもう1つの作用機序は、セロトニンニューロンの末端に存在するα2アドレナリン受容体への作用に関連しています。この薬は、ノルエピネフリンによるセロトニン伝達の阻害作用を阻害します。この薬剤はヒスタミン受容体に対して中程度の親和性を示すことが知られており、その結果、服用時に眠気や食欲増進が起こる可能性があります。

最近開発されたアゴメラチンは、メラトニン1受容体作動薬と5-HT2c受容体拮抗薬の両方として作用します。予備研究では、この薬剤は抗不安作用を有し、概日リズムの再同期を強制する可能性があることが示唆されています。

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抗うつ薬の臨床分類

臨床構造の評価に基づいて抗うつ薬の差別化された処方の適応を特定することは、国内の精神科医による多数の研究によるものです。

臨床データを用いた抗うつ薬の分類は、当初、抑うつ感情の2つの重要な要素、すなわち不安と抑制に基づいていました。そのため、アミトリプチリンは主に鎮静作用を持つ薬剤、メリプラミンは患者を活性化させる薬剤と分類されていました。このアプローチは便宜性がないわけではなく、今日まで抗うつ薬の分類に用いられてきました。一例として、SN Mosolov (1996) が提唱した分類法が挙げられます。この分類法では、薬剤を鎮静作用、活性化作用、バランス作用を持つ3つのグループに分けます。このアプローチの便宜性は、特定の薬剤を処方するための臨床的な「ターゲット」を特定することです。しかし、AS Avedisova (2005) によると、このような分類法は非常に議論の余地があります。なぜなら、同じ抗うつ作用であっても、状況に応じて治療効果と副作用のどちらともみなされる可能性があるからです。したがって、鎮静作用（不安の軽減、睡眠の改善）は、患者によっては治療効果とみなされ、他の患者では副作用（眠気、無気力、集中力の低下）とみなされる可能性があり、活性化作用は治療効果（活動性の向上、無力症状の軽減）とみなされることもあれば、副作用（易刺激性、内的緊張、不安）とみなされることもあります。さらに、この体系化では、抗うつ薬の鎮静作用と抗不安作用が区別されていません。一方、多くの新世代抗うつ薬（SSRI、選択的セロトニン再取り込み刺激薬）は、実質的に鎮静作用を欠いていますが、顕著な抗不安作用を有しています。

臨床データを用いた抗うつ薬の開発と体系化は、臨床精神医学において重要な方向性であることは疑いようがありません。しかしながら、現在までに繰り返し確認されているように、使用されているほぼ全ての抗うつ薬（第一世代およびそれ以降の世代）の有効性が70%を超えないという事実は、注目を集めています。これは、うつ病が病因的に異質な疾患であるという事実に起因していると考えられます。

近年、うつ病状態の様々な構成要素の病態的特徴を考慮し、抗うつ薬の処方における適応症の差異を特定するための研究が行われています。したがって、非メランコリックうつ病の治療はSSRIから開始することが推奨されます。メランコリックうつ病と診断された場合は、二重作用機序を有する薬剤、すなわちTAを使用する必要があります。

精神病性うつ病では、受容体効果を拡大し、ドーパミン伝達に影響を与える薬剤を処方する必要があります。つまり、抗うつ薬と抗精神病薬を併用するか、ドーパミン伝達に影響を与える抗うつ薬を使用する必要があります。もちろん、このアプローチの有効性を検証するには特別な臨床研究が必要ですが、臨床的、あるいは病態学的分類を構築する上で有望な選択肢となると考えられます。

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抗うつ薬の離脱

薬剤の急激な中止は、あらゆる種類の抗うつ薬で報告されている離脱症状を引き起こす可能性がありますが、特にSSRIとMAOIに特徴的な症状です。これらの症状（興奮、睡眠障害、発汗増加、胃腸不快感、頭痛）は、最大2週間続くことがあります。これらの症状は早期再発のリスクを高め、治療連携に悪影響を及ぼす可能性があります。TA治療の急激な中止は、感受性の高い患者、特に高齢者や神経症状のある患者において、コリン作動性症候群の発現につながる可能性があります。

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