ベンゾジアゼピン

「ベンゾジアゼピン」という用語は、5-アリール-1,4-ベンゾジアゼピン構造を持つ薬剤との化学的関連性を反映しています。この構造は、ベンゼン環が7員環ジアゼピンに結合した結果として生まれました。様々なベンゾジアゼピンが医療において広く応用されています。ミダゾラム、ジアゼパム、ロラゼパムの3つの薬剤は十分に研究されており、世界中の麻酔科のニーズに最も広く使用されています。

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ベンゾジアゼピン：治療における位置づけ

臨床麻酔学および集中治療において、ベンゾジアゼピンは、前投薬、麻酔導入、麻酔維持、区域麻酔および局所麻酔下での介入中の鎮静、さまざまな診断手順（内視鏡検査、血管内手術など）中、および集中治療室での鎮静の目的で使用されます。

前投薬の成分として、ベンゾジアゼピン系薬剤は副作用が少ないことから、バルビツール酸系薬剤や神経弛緩薬に事実上取って代わっています。この目的で、ベンゾジアゼピン系薬剤は経口または筋肉内投与されます。ミダゾラムは直腸投与が可能（小児に有利）であることが特徴です。さらに、錠剤だけでなく注射液も経口投与可能です。ミダゾラムを使用すると、抗不安作用と鎮静作用が最も顕著で、より早く発現します。ロラゼパムを使用すると、効果の発現はより緩やかになります。ジアゼパム10mgはロラゼパム1～2mg、ミダゾラム3～5mgに相当することに留意してください。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、区域麻酔および局所麻酔中の意識下鎮静に広く使用されています。特に望ましい作用としては、抗不安作用、健忘作用、局所麻酔薬の発作閾値の上昇などが挙げられます。ベンゾジアゼピン系薬剤は、十分な鎮静効果または構音障害を得るために用量調節する必要があります。これは、負荷量を投与した後、ボーラス注入または持続注入を繰り返すことで達成されます。すべてのベンゾジアゼピン系薬剤において、鎮静レベルと健忘（覚醒しているように見えるものの、その記憶がない状態）の間に必ずしも相関関係があるわけではありません。特にロラゼパムでは、健忘の持続期間が予測困難です。

全体的に、他の鎮静催眠薬の中でも、ベンゾジアゼピンは最も高いレベルの鎮静効果と健忘効果をもたらします。

集中治療室（ICU）では、ベンゾジアゼピン系薬剤は意識下鎮静と深い鎮静を達成し、患者の呼吸をICU内の人工呼吸器と同期させるために使用されます。また、ベンゾジアゼピン系薬剤は、発作やせん妄の予防と治療にも使用されます。

ミダゾラムは効果発現が速く、静脈合併症がないため、全身麻酔の導入には他のベンゾジアゼピン系薬剤よりも優れています。しかし、入眠速度に関しては、チオペンタールナトリウムやプロポフォールなど他のグループの睡眠薬よりもミダゾラムは劣ります。ベンゾジアゼピン系の薬剤の作用速度は、投与量、投与速度、前投薬の質、年齢、全身状態、および他の薬剤との併用によって影響を受けます。通常、55歳以上の患者、および合併症リスクが高い患者（ASA（米国麻酔科学会）クラスIII以上）では、導入用量が20%以上減量されます。2種類以上の麻酔薬を適切に併用（同時導入）することで、投与される各薬剤の量が減ります。短期的な介入では、ベンゾジアゼピンの導入用量の投与は、覚醒時間を延長するため、完全に正当化されるわけではありません。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、一部の症例において脳を低酸素症から保護する効果があり、重篤な状況で使用されます。ミダゾラムは、バルビツール酸系薬剤に比べると劣るものの、この場合最も高い効果を示します。

ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルは、麻酔科において治療目的で使用され、外科的介入や診断処置後のベンゾジアゼピン受容体作動薬の作用を消失させます。この場合、フルマゼニルは健忘よりも睡眠、鎮静、呼吸抑制をより積極的に消失させます。この薬剤は、望ましい効果が得られるまで、滴定しながら静脈内投与する必要があります。強いベンゾジアゼピン系薬剤はより多くの用量を必要とすることを考慮することが重要です。また、再鎮静の可能性があるため、長時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤はフルマゼニルの反復投与または点滴が必要になる場合があります。ベンゾジアゼピンの作用を中和するためにフルマゼニルを使用するからといって、患者が自動車を運転することを許可する根拠にはなりません。

フルマゼニルのもう一つの用途は診断です。ベンゾジアゼピン中毒の可能性を鑑別診断するために投与されます。この場合、鎮静度が低下しない場合は、中枢神経抑制の他の原因が疑われます。

ベンゾジアゼピン系薬剤で長時間鎮静を行う場合、フルマゼニルを使用して「診断ウィンドウ」を作成することができます。

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作用機序と薬理効果

ベンゾジアゼピン系薬剤は、麻酔科医にとって望ましい多くの特性を有しています。中枢神経系レベルでは、様々な薬理作用を有しており、その中で最も重要なのは、鎮静作用、抗不安作用（不安の軽減）、催眠作用、抗けいれん作用、筋弛緩作用、そして健忘作用（順行性健忘）です。

ベンゾジアゼピンは、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であるGABAの作用を促進することで、その薬理効果を全て発揮します。GABAは活性化神経伝達物質の作用を打ち消します。1970年代にベンゾジアゼピン受容体が発見されたことで、ベンゾジアゼピンの中枢神経系への作用機序はほぼ解明されました。2つのGABA受容体のうちの1つであるGABA受容体五元複合体は、巨大な高分子であり、GABA、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、アルコールに対する様々なリガンド結合部位を含むタンパク質サブディビジョン（α、β、γ）で構成されています。同じタイプのサブユニットでも、塩素イオンチャネルを形成する能力が異なる複数のサブユニット（αが6種類、βが4種類、γが3種類）が発見されています。中枢神経系の異なる部位における受容体の構造は異なる場合があり（例えば、α1、β、γ2、またはα3、β1、γ2）、それによって薬理学的特性も異なります。BDへの親和性を得るには、受容体はγ2サブユニットを有している必要があります。GABAA受容体とニコチン性アセチルコリン受容体の間には、一定の構造的対応関係があります。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、効果ニューロンのシナプス下膜に存在するGABAA受容体複合体の特定の部位に結合し、受容体とGABAとの結合を強化します。その結果、塩化物イオンチャネルの開口が増加します。細胞内への塩化物イオンの浸透が増加すると、シナプス後膜の過分極とニューロンの興奮抵抗が生じます。イオンチャネルの開口時間を延長させるバルビツール酸系薬剤とは異なり、ベンゾジアゼピン系薬剤はイオンチャネルの開口頻度を増加させます。

ベンゾジアゼピン系薬剤の効果は、使用する薬剤の用量に大きく依存します。中枢作用の発現順序は、抗けいれん作用、抗不安作用、軽度の鎮静作用、集中力の低下、知的抑制、健忘、深い鎮静、弛緩、睡眠の順です。ベンゾジアゼピン受容体への20%の結合で抗不安作用が得られ、受容体の30～50%の捕捉で鎮静作用が伴い、意識を消失させるには受容体の60%以上の刺激が必要であると考えられています。ベンゾジアゼピン系薬剤が中枢神経系に及ぼす影響の違いは、受容体のサブタイプの違いや、受容体の占有数の違いに関係している可能性があります。

抗不安作用、抗けいれん作用、筋弛緩作用はGABAA受容体を介して発現し、催眠作用は電位依存性チャネルを介したカルシウムイオンの流れの変化によって媒介される可能性もある。睡眠は、特徴的な脳波位相を有する生理学的睡眠に近い。

ベンゾジアゼピン受容体の密度が最も高いのは、大脳皮質、視床下部、小脳、海馬、嗅球、黒質、下丘です。密度が低いのは、線条体、脳幹下部、脊髄です。GABA受容体の調節作用は限られており（中枢神経抑制に対するベンゾジアゼピンのいわゆる「限界効果」）、これがベンゾジアゼピンの使用の安全性をかなり高くしています。GABA受容体が主に中枢神経系に局在していることが、中枢神経系外への薬剤の作用を最小限に抑えること（循環器系への影響を最小限に抑えること）を決定づけています。

ベンゾジアゼピン受容体に作用するリガンドには、作動薬、拮抗薬、逆作動薬の3種類があります。作動薬（例：ジアゼパム）の作用については既に説明しました。作動薬と拮抗薬は受容体の同一部位（または重複部位）に結合し、様々な可逆的な結合を形成します。拮抗薬（例：フルマゼニル）は受容体を占有しますが、それ自体は活性を持たないため、作動薬と逆作動薬の両方の作用を阻害します。逆作動薬（例：β-カルボリン）は、不安や発作を引き起こすGABAの抑制効果を低下させます。ベンゾジアゼピン様作用を持つ内因性作動薬も存在します。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、受容体への結合親和性、立体特異性、および結合強度に応じて、それぞれの薬理作用に対する効力が異なります。リガンドの効力はベンゾジアゼピン受容体への親和性によって決定され、作用持続時間は受容体からの薬物除去速度によって決定されます。ベンゾジアゼピン系薬剤の催眠作用の効力の順序は、ロラゼパム > ミダゾラム > フルニトラゼパム > ジアゼパムです。

ほとんどのベンゾジアゼピン系薬剤は、他のすべての鎮静催眠薬とは異なり、特異的な受容体拮抗薬であるフルマゼニルを有しています。これはイミドベンゾジアゼピン系薬剤群に属し、主要なベンゾジアゼピン系薬剤と構造的に類似していますが、フルマゼニルのフェニル基はカルボニル基に置換されています。

フルマゼニルは競合的拮抗薬であるため、受容体から作動薬を置換するのではなく、作動薬が受容体から離れた瞬間に受容体を占有します。リガンド-受容体結合の期間は最大数秒間続くため、受容体と作動薬または拮抗薬の結合は動的に更新されます。受容体は、受容体への親和性が高く、濃度も高いリガンドによって占有されます。フルマゼニルのベンゾジアゼピン受容体への親和性は非常に高く、作動薬、特にジアゼパムの親和性を上回ります。受容体領域における薬物濃度は、使用量と排出速度によって決まります。

脳血流への影響

MC、代謝性PMOa、および頭蓋内圧の減少の程度はベンゾジアゼピンの用量に依存し、バルビツール酸系薬剤に比べて劣ります。導入用量のベンゾジアゼピンは、PaCO2のわずかな上昇にもかかわらず、MCを減少させますが、MCとPMO2の比率は変化しません。

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脳波画像

ベンゾジアゼピン麻酔中の脳波パターンは、律動性β波の出現を特徴とする。ベンゾジアゼピンの脳波に対する耐性は認められない。バルビツール酸系薬剤やプロポフォールとは異なり、ミダゾラムは等電位脳波を引き起こしない。

BDを投与すると、皮質SSEPの振幅が減少し、早期電位の潜時は短縮し、ピーク潜時は延長します。ミダゾラムはまた、脳の中間潜時SEPのピーク振幅を低下させます。ベンゾジアゼピン麻酔の深度を評価する他の基準としては、BISの記録とAAI™ ARX指数（SEP処理の改良版）が挙げられます。

ベンゾジアゼピン系薬剤が吐き気や嘔吐を引き起こすことは稀です。一部の研究者がベンゾジアゼピン系薬剤に認めている制吐作用は小さく、鎮静作用によるものである可能性が高いと考えられます。

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心血管系への影響

ベンゾジアゼピン系薬剤を単独で使用した場合、心血管系への作用は中程度です。健常者と心疾患患者のいずれにおいても、主な血行動態変化は、全末梢血管抵抗の低下による血圧の軽度低下です。心拍数、心拍出量、心室充満圧の変化は、それより軽度です。

さらに、薬剤が血漿中で平衡に達すると、血圧はそれ以上低下しません。血行動態へのこのような比較的軽度の影響は、圧反射が変化するにもかかわらず、防御反射機構が維持されることと関連していると考えられています。血圧への影響は薬剤の用量に依存し、ミダゾラムで最も顕著になります。しかし、高用量投与や心臓手術患者においても、低血圧は過度ではありません。うっ血性心不全患者において、ベンゾジアゼピン系薬剤は前負荷および後負荷を軽減することで、心拍出量を増加させることさえあります。

ベンゾジアゼピン系薬剤とオピオイド系薬剤を併用すると状況が変わります。この場合、顕著な相加効果により、血圧低下は薬剤単独の場合よりも顕著になります。このような相乗効果は、交感神経系の緊張低下に起因する可能性があります。血液量減少を伴う患者では、より顕著な血行動態抑制が観察されます。

ベンゾジアゼピン系薬剤には鎮痛作用が弱く、外傷性処置、特に気管挿管に対する反応を予防することはできません。このような段階では、オピオイドの追加使用が最も適切です。

呼吸器系への影響

ベンゾジアゼピンは呼吸に中枢作用を及ぼし、ほとんどの静脈麻酔薬と同様に、呼吸中枢を刺激する二酸化炭素の閾値を上昇させます。その結果、一回換気量（TV）と分時呼吸量（MV）が減少します。ミダゾラムでは、呼吸抑制の発現速度と重症度が高くなります。さらに、薬剤の投与速度が速いほど、呼吸抑制の発現も速くなります。COPD患者では、呼吸抑制がより顕著になり、持続期間も長くなります。ロラゼパムは、ミダゾラムやジアゼパムよりも呼吸を抑制しますが、オピオイドと併用すると、すべてのベンゾジアゼピンが呼吸器系に対して相乗的な抑制効果を発揮します。ベンゾジアゼピンは、嚥下反射と上気道の反射活動を抑制します。他の睡眠薬と同様に、ベンゾジアゼピンは呼吸停止を引き起こす可能性があります。無呼吸の可能性は、ベンゾジアゼピンの使用量および他の薬剤（オピオイド）との併用によって異なります。さらに、衰弱性疾患および高齢患者では、呼吸抑制の頻度と重症度が増加します。ミダゾラムとくも膜下投与された局所麻酔薬が呼吸にわずかに相乗効果をもたらすという証拠があります。

胃腸管への影響

ベンゾジアゼピン系薬剤は、経口摂取および直腸内投与（ミダゾラム）のいずれの場合も、消化管に悪影響を与えません。また、肝酵素の誘導も引き起こしません。

ジアゼパムおよびミダゾラムを服用すると、夜間の胃液分泌量減少および腸管運動低下が認められますが、これらの症状は長期服用で現れる可能性が高いです。まれに、ベンゾジアゼピンを経口服用すると、吐き気、嘔吐、しゃっくり、口渇が起こることがあります。

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内分泌反応への影響

ベンゾジアゼピン系薬剤がカテコールアミン（コルチゾール）濃度を低下させるというエビデンスがあります。ただし、この特性はすべてのベンゾジアゼピン系薬剤に共通するわけではありません。アルプラゾラムは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）とコルチゾールの分泌を抑制する能力が高いため、うつ病症候群の治療において顕著な効果を発揮すると考えられています。

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神経筋伝達への影響

ベンゾジアゼピン系薬剤は神経筋伝達に直接的な影響を与えません。その筋弛緩作用は末梢ではなく脊髄介在ニューロンレベルで発現します。しかしながら、ベンゾジアゼピン系薬剤による筋弛緩の程度は、外科的介入を行うには不十分です。ベンゾジアゼピン系薬剤は、ある程度の増強効果はあるものの、弛緩薬の投与方法を決定するものではありません。動物実験では、高用量のベンゾジアゼピン投与により、神経筋接合部におけるインパルス伝導が抑制されました。

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その他の影響

ベンゾジアゼピンは一次発作閾値（局所麻酔薬を使用する場合に重要）を高め、ある程度、脳を低酸素症から保護することができます。

許容範囲

ベンゾジアゼピン系薬剤の長期投与は、その効果を減弱させます。耐性形成のメカニズムは完全には解明されていませんが、ベンゾジアゼピン系薬剤への長期曝露はGABAA受容体への結合を低下させると考えられています。このため、長期間ベンゾジアゼピン系薬剤を服用している患者では、麻酔時により高い用量のベンゾジアゼピン系薬剤を使用する必要があるのです。

ベンゾジアゼピン系薬剤に対する顕著な耐性は、薬物中毒者によく見られます。麻酔下で頻繁に包帯交換を行う熱傷患者では、耐性が生じる可能性が高くなります。一般的に、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する耐性は、バルビツール酸系薬剤に対する耐性よりも低いと考えられます。

薬物動態

ベンゾジアゼピン系薬剤は、体外への排出時間の長さに応じて3つのグループに分けられます。T1/2が長い（24時間以上）薬剤には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、フェナゼパム、フルラゼパム、アルプラゾラムなどがあります。オキサゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパムは、T1/2が平均的（5～24時間）です。ミダゾラム、トリアゾラム、テマゼパムは、T1/2が最も短く（5時間未満）です。

ベンゾジアゼピンは経口、直腸、筋肉内、または静脈内に投与できます。

ベンゾジアゼピン系薬剤はすべて脂溶性化合物です。錠剤として経口摂取すると、主に十二指腸で良好かつ完全に吸収されます。バイオアベイラビリティは70～90%です。ミダゾラム注射液は経口摂取時に消化管から良好に吸収されるため、小児科診療において重要です。ミダゾラムは直腸投与すると速やかに吸収され、30分以内に最高血漿濃度に達します。この投与経路におけるバイオアベイラビリティは50%近くになります。

ロラゼパムとミダゾラムを除いて、ベンゾジアゼピンの筋肉組織からの吸収は不完全かつ不均一であり、溶媒を使用する必要があるため、筋肉内投与すると局所反応が発生することがあります。

麻酔科および集中治療の現場では、ベンゾジアゼピンの静脈内投与が好ましい。ジアゼパムとロラゼパムは水に溶けない。プロピレングリコールが溶媒として使用され、薬剤投与時に局所反応を引き起こす。ミダゾラムのイミダゾール環は、溶液中の安定性、迅速な代謝、最高の脂溶性、および低pHでの水への溶解性を与える。ミダゾラムは、イミダゾール環の開環がpHに依存するため、pH 3.5の酸性緩衝液中で特別に調製される。pH < 4では環が開いて薬剤は水溶性になり、pH > 4（生理学的値）では環が閉じて薬剤は脂溶性になる。ミダゾラムは水溶性であるため、有機溶媒を使用する必要はなく、有機溶媒は静脈内投与時に痛みを引き起こし、筋肉内投与時に吸収を妨げる。全身循環において、フルマゼニルを除くベンゾジアゼピンは、血漿タンパク質に強く結合します（80～99%）。ベンゾジアゼピン分子は比較的小さく、生理的pHでは非常に脂溶性が高いため、分布容積が比較的大きく、中枢神経系に速やかに作用します。全身循環での最大薬物濃度（Cmax）には1～2時間後に達します。ミダゾラムとジアゼパムは脂肪溶解性が高いため、静脈内投与した場合、ロラゼパムよりも作用発現が速くなります。しかし、脳のエフェクター領域におけるミダゾラムの平衡濃度の確立速度は、チオペンタールナトリウムやプロポフォールよりも大幅に劣ります。ベンゾジアゼピンの単回ボーラス投与の作用発現と持続時間は、脂肪溶解性に依存します。

作用発現と同様に、効果持続時間も脂溶性と血漿中薬物濃度に関係しています。ベンゾジアゼピン系薬剤の血漿タンパク質への結合は、脂溶性と相関しており、脂溶性が高いほどタンパク質への結合が高くなります。タンパク質への結合が高いと、ジアゼパム過剰摂取時の血液透析の効果は制限されます。

ジアゼパムの排泄相におけるT1/2が長いのは、分布容積が大きく、肝臓からの抽出が遅いためです。ロラゼパムのT1/2βがジアゼパムよりも短いのは、脂溶性が低く、分布容積が小さいためです。ミダゾラムは脂溶性が高く分布容積が大きいにもかかわらず、他のベンゾジアゼピン系薬剤よりも肝臓からの抽出速度が速いため、T1/2βが最も短くなります。

ベンゾジアゼピンのT1/2は、小児（乳児を除く）ではやや短くなります。高齢者および肝機能障害（うっ血性を含む）のある患者では、T1/2が著しく増加することがあります。鎮静目的の持続注入中にベンゾジアゼピンの平衡濃度が高くなると、T1/2の上昇は特に顕著になり（ミダゾラムの場合でも最大6倍）、分布容積が増加します。肥満患者では分布容積が増加します。

IR開始時には血漿中のベンゾジアゼピン濃度が低下し、IR終了後には上昇します。このような変化は、装置から組織への体液組成の再分布、すなわちタンパク質に結合していない薬物分画の割合の変化と関連しています。その結果、IR処置後のベンゾジアゼピンのT1/2は延長します。

ベンゾジアゼピンの排泄は、肝臓で起こる生体内変換の速度に大きく依存します。ベンゾジアゼピンは、ミクロソーム酸化（N-脱アルキル化、または脂肪族水酸化）と抱合による水溶性グルクロン酸抱合体という2つの主要な経路によって代謝されます。生体内変換経路のどちらかが優位であることは臨床的に重要です。なぜなら、酸化プロセスは外的要因（例：年齢、肝疾患、他の薬剤の作用）によって変化する可能性があるのに対し、抱合はこれらの要因にあまり依存しないからです。

イミダゾール環の存在により、ミダゾラムは他の薬剤よりも酸化が速く、ジアゼパムよりも肝クリアランスが高い。加齢とともに、また喫煙によってジアゼパムの肝クリアランスは増加する。ミダゾラムの場合、これらの要因は重要ではないが、アルコール乱用によってクリアランスは増加する。酸化酵素（例えばシメチジン）の働きが阻害されると、ジアゼパムのクリアランスは低下するが、ロラゼパムの変換には影響しない。ミダゾラムの肝クリアランスはロラゼパムの5倍、ジアゼパムの10倍である。ミダゾラムの肝クリアランスはフェンタニルによって阻害される。これは、フェンタニルの代謝もシトクロムP450アイソザイムの関与に関連しているためである。低酸素症や炎症性メディエーターなど、多くの因子が酵素の活性に影響を与えることを念頭に置く必要があります。そのため、集中治療室の患者におけるミダゾラムの排泄は予測が困難になります。また、ベンゾジアゼピン代謝における遺伝的・人種的特徴、特にアジア人におけるジアゼパムの肝クリアランスの低下を示す証拠もあります。

ベンゾジアゼピン代謝物はそれぞれ異なる薬理作用を示し、長期使用により持続的な作用を引き起こす可能性があります。ロラゼパムは5つの代謝物を形成しますが、そのうち主要な代謝物のみがグルクロン酸抱合体と結合し、代謝的に不活性で、速やかに尿中に排泄されます。ジアゼパムには、デスメチルジアゼパム、オキサゼパム、テマゼパムの3つの活性代謝物があります。デスメチルジアゼパムは、オキサゼパムやテマゼパムよりも代謝にかなり長い時間がかかり、効力はジアゼパムよりわずかに劣ります。そのT1/2は80～100時間で、これがジアゼパムの全体的な作用持続時間を決定します。経口摂取した場合、ジアゼパムの最大90%は腎臓からグルクロン酸抱合体として排泄され、最大10%は便とともに排泄され、約2%のみが尿中に未変化体として排泄されます。フルニトラゼパムは3つの活性代謝物に酸化され、その主要代謝物はデメチルフルニトラゼパムです。ミダゾラムの主要代謝物であるα-ヒドロキシメチルミダゾラム（α-ヒドロキシミダゾラム）は、前駆体の20～30%の活性を有します。急速に抱合され、60～80%が24時間以内に尿中に排泄されます。他の2つの代謝物は微量に存在します。腎機能および肝機能が正常な患者では、ミダゾラム代謝物の重要性は低いです。

血中ベンゾジアゼピン濃度の変化は一次速度論と一致しないため、点滴投与においては、状況に応じたT1/2を目安とすべきである。図から明らかなように、ジアゼパムの蓄積は短時間の点滴でT1/2が数倍に増加するほどである。効果の消失時間は、ミダゾラム点滴投与の場合のみ、おおよそ予測可能である。

最近、ミダゾラムと比較して分布容積とクリアランスが大きい2種類のベンゾジアゼピン受容体作動薬、RO 48-6791とRO 48-8684の臨床応用の可能性が研究されました。これらの薬剤は、ミダゾラムと比較して、麻酔からの回復が約2倍速くなります。これらの薬剤の登場により、ベンゾジアゼピン系薬剤は、その作用発現速度と終結速度においてプロポフォールに近づくでしょう。さらに遠い将来には、血中エステラーゼによって速やかに代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤の開発が期待されます。

特異的ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルは、油脂と水の両方に溶解するため、水溶液として放出されます。血漿タンパク質への結合が比較的低いことが、フルマゼニルの作用発現の速さに寄与していると考えられます。フルマゼニルはT1/2が最も短く、クリアランスが最も高くなります。この薬物動態学的特性により、T1/2の長い作動薬を比較的高用量で投与することで、再鎮静効果が得られる可能性があります。T1/2は1歳以上の小児では変動が大きく（20～75分）、成人よりも一般的に短くなります。

フルマゼニルはほぼ完全に肝臓で代謝されます。代謝の詳細は未だ完全には解明されていません。フルマゼニルの代謝物（N-デスメチルフルマゼニル、N-デスメチルフルマゼニル酸、フルマゼニル酸）は対応するグルクロン酸抱合体を形成し、尿中に排泄されると考えられています。また、フルマゼニルが最終的に薬理学的に中性の炭酸ガスに代謝されるという証拠もあります。フルマゼニルの全クリアランスは肝血流量に近似します。肝機能障害のある患者では、その代謝および排泄は遅くなります。ベンゾジアゼピン受容体作動薬と拮抗薬は、互いの薬物動態に影響を与えません。

ベンゾジアゼピン依存症と離脱症候群

ベンゾジアゼピンは、治療用量であっても依存を引き起こす可能性があり、用量の減量や断薬後に身体的および精神的症状が現れることからそれが明らかです。一般的に処方される弱いベンゾジアゼピンを6ヶ月以上使用すると、依存症状が現れることがあります。依存症状および離脱症候群の重症度は、他の向精神薬（例えば、オピオイド系薬剤やバルビツール酸系薬剤）に比べて大幅に低いです。

離脱症状には通常、易刺激性、不眠症、震え、食欲不振、発汗、錯乱などが含まれます。離脱症候群の発現時期は、薬剤のT1/2時間と一致します。離脱症状は、短時間作用型薬剤では通常1～2日以内、長時間作用型薬剤では2～5日以内（場合によっては数週間）に現れます。てんかん患者の場合、ベンゾジアゼピンの急激な離脱は発作を引き起こす可能性があります。

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フルマゼニルの薬理作用

フルマゼニルは中枢神経系に対する薬理作用が弱い。脳波や脳代謝には影響を及ぼさない。ベンゾジアゼピン系薬剤の作用は、その発現順序と逆の順序で消失する。ベンゾジアゼピンを静脈内投与すると、催眠作用および鎮静作用は速やかに（1～2分以内に）消失する。

フルマゼニルは呼吸抑制を引き起こさず、高用量投与時や冠動脈疾患患者においても血行に影響を与えません。ナロキソンのような過活動やカテコラミン濃度の上昇を引き起こさないことは極めて重要です。ベンゾジアゼピン受容体への作用は選択的であるため、オピオイドによる鎮痛作用や呼吸抑制を消失させることはなく、揮発性麻酔薬のMACを変化させることもなく、バルビツール酸系薬剤やエタノールの作用にも影響を与えません。

ベンゾジアゼピン系薬剤の禁忌

ベンゾジアゼピン系薬剤の禁忌は、剤形成分、特にプロピレングリコールに対する個人の不耐性または過敏症です。麻酔科領域では、禁忌のほとんどは相対的なものであり、筋無力症、重度の肝不全および腎不全、妊娠初期、授乳中、閉塞隅角緑内障などが挙げられます。

ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の使用禁忌は、フルマゼニルに対する過敏症です。フルマゼニル投与時に離脱反応が認められたという確固たる証拠はありませんが、ベンゾジアゼピンが生命を脅かす可能性のある病態（例：てんかん、頭蓋内圧亢進症、外傷性脳損傷）で使用されている状況では、フルマゼニルの使用は推奨されません。ベンゾジアゼピンが他の薬剤（例：環状抗うつ薬）の毒性作用を「覆い隠す」混合薬剤過剰摂取の場合、フルマゼニルは慎重に使用する必要があります。

フルマゼニルの使用を著しく制限する要因の一つは、その高価格です。この薬剤の入手が容易になることで、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用頻度が増加する可能性がありますが、安全性には影響しません。

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忍容性と副作用

一般的に、ベンゾジアゼピン系薬剤は、例えばバルビツール酸系薬剤と比較すると比較的安全な薬剤です。ミダゾラムは最も忍容性が高い薬剤です。

ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用の範囲と重症度は、使用目的、使用期間、投与経路によって異なります。連続使用では、眠気や倦怠感が典型的に現れます。ベンゾジアゼピン系薬剤を鎮静、麻酔導入、または維持に使用すると、呼吸抑制、術後重度かつ長期の健忘、鎮静を引き起こす可能性があります。これらの残留作用はフルマゼニルによって解消できます。呼吸抑制は、呼吸補助および／またはフルマゼニルの投与によって解消されます。循環抑制は、特別な処置が必要となることはほとんどありません。

ジアゼパムとロラゼパムの重大な副作用には、静脈刺激と遅発性血栓性静脈炎があります。これは、薬剤の水溶性の低さと溶剤の使用に起因します。同様の理由から、水に不溶性のベンゾジアゼピン系薬剤は動脈に注射すべきではありません。局所刺激作用の強さに応じて、ベンゾジアゼピン系薬剤は以下の順序で分類されます。

ジアゼパム > ロラゼパム > フルニトラゼパム > ミダゾラム。この副作用は、薬剤を十分に希釈するか、太い静脈に投与するか、投与速度を落とすことで軽減できます。脂肪乳剤の溶媒としてジアゼパムを製剤に配合することでも、刺激作用を軽減できます。動脈内注射（特にフルニトラゼパム）は、壊死を引き起こす可能性があります。

ベンゾジアゼピン（特にミダゾラム）を使用する重要な利点は、アレルギー反応のリスクが低いことです。

まれに、ベンゾジアゼピンの使用時に逆説的な反応（興奮、過剰な活動、攻撃性、けいれん性反応、幻覚、不眠）が起こる可能性があります。

ベンゾジアゼピン系薬剤には、胎児毒性、催奇形性、変異原性といった作用はありません。その他の毒性作用はすべて過剰摂取に関連します。

フルマゼニルの安全性はLS作動薬の安全性を上回っています。あらゆる年齢層の患者において忍容性に優れ、局所刺激作用はありません。臨床使用推奨用量の10倍の用量でも作動薬として作用しません。フルマゼニルは動物において毒性反応を引き起こしませんが、ヒト胎児への影響は確立されていません。

交流

ベンゾジアゼピンは、手術を行うため、および基礎疾患や併発疾患を治療するために使われるさまざまな薬剤群と相互作用します。

好ましい組み合わせ

ベンゾジアゼピン系薬剤と他の麻酔薬の併用は、相乗効果により各薬剤の使用量を減らし、副作用を軽減できるため、非常に有益です。さらに、麻酔の質を損なうことなく、高価な薬剤の大幅な節約が可能です。

ジアゼパムを前投薬として使用しても、期待される効果が得られないことがよくあります。そのため、他の薬剤と併用することが推奨されます。前投薬の質は、投与される導入薬の量を左右し、副作用の可能性にも大きく影響します。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、オピオイド、バルビツール酸、プロポフォールの必要性を低減します。また、ケタミン（精神作用薬）、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）、エトミデート（ミオクローヌス）の副作用を中和します。これらすべてが、これらの薬剤を効果的に組み合わせて麻酔伝導を行うための根拠となります。麻酔維持段階において、このような組み合わせは麻酔の安定性を高め、覚醒時間を短縮します。ミダゾラムは揮発性麻酔薬（特にハロタン）のMACを30%低下させます。

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特別な注意が必要な組み合わせ

ベンゾジアゼピン系薬剤の鎮静催眠作用は、中枢神経抑制を引き起こす薬剤（他の睡眠薬、鎮静剤、抗けいれん薬、神経遮断薬、抗うつ薬）との併用によって増強されます。さらに、麻薬性鎮痛薬やアルコールは、呼吸と血液循環の抑制を増強します（OPSSと血圧のより顕著な低下）。

ほとんどのベンゾジアゼピン系薬剤とその活性代謝物の排泄は、一部の肝酵素阻害薬（エリスロマイシン、シメチジン、オメプラゾール、ベラパミル、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール）によって延長されます。シメチジンはミダゾラムの代謝を変化させず、また、適応群の他の薬剤（例：ラニチジン、ニトレンジピン）やシクロスポリンはシトクロムP450アイソザイムの活性を阻害しません。バルプロ酸ナトリウムは、ミダゾラムが血漿タンパク質に結合している状態からミダゾラムを置換することで、その効果を増強します。発育促進薬、精神刺激薬、リファンピシンは、ジアゼパムの代謝を促進することで、その活性を低下させる可能性があります。スコポラミンは、ロラゼパムと併用すると鎮静作用を増強し、幻覚を誘発します。

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望ましくない組み合わせ

ジアゼパムは他の薬剤と注射器で混合しないでください（沈殿物を形成します）。同様の理由で、ミダゾラムはアルカリ溶液と併用できません。

注意事項

ベンゾジアゼピンには広い安全域がありますが、以下の点については一定の予防措置を講じる必要があります。

• 年齢。高齢患者のベンゾジアゼピンに対する感受性は、他のほとんどの薬剤と同様に、若年患者よりも高い。これは、中枢神経系受容体の感受性の高さ、ベンゾジアゼピンの薬物動態における加齢変化（タンパク質結合の変化、肝血流、代謝および排泄の減少）によって説明される。したがって、前投薬および麻酔用のベンゾジアゼピンの投与量を大幅に減らすべきである。加齢変化は、ベンゾジアゼピン代謝の酸化経路よりもグルクロン酸抱合への影響が小さい。したがって、高齢者では、酸化によって代謝されるジアゼパムよりも、肝臓でグルクロン酸抱合を受けるミダゾラムとロラゼパムを使用することが好ましい。前投薬を処方する際には、高齢者のミダゾラムが急速に呼吸抑制を引き起こす可能性があることを考慮することが重要である。
• 介入期間。ベンゾジアゼピン系薬剤の作用持続時間の違いは、短期介入（特に診断処置においてはミダゾラムが有利）と、明らかに長期の手術（あらゆるベンゾジアゼピン系薬剤）（長期の人工呼吸器（ALV）が予想される場合を含む）とでは、選択に差別化を図る必要があることを示唆している。
• 併存する呼吸器疾患。COPD患者にベンゾジアゼピン系薬剤を処方した場合、特にオピオイドとの併用により、呼吸抑制の程度と持続期間がより顕著になります。睡眠時無呼吸症候群の患者に前投薬としてベンゾジアゼピン系薬剤を処方する場合は注意が必要です。
• 併発する肝疾患。ベンゾジアゼピンは肝臓でほぼ完全に生体内変換されるため、ミクロソーム酵素系の重度の障害と肝血流の減少（例、肝硬変）により、薬物の代謝（酸化、グルクロン酸抱合ではない）が遅くなります。さらに、血漿中のベンゾジアゼピンの遊離画分の割合と薬物の分布容積が増加します。ジアゼパムのT1/2は5倍に増加する可能性があります。ベンゾジアゼピンの鎮静効果は主に強化され、延長されます。また、ベンゾジアゼピンの単回ボーラス投与が薬物動態の有意な変化を伴わない場合、反復投与または長期の注入により、これらの薬物動態の変化が臨床的に現れる可能性があることも考慮する必要があります。アルコールや薬物を乱用する患者では、ベンゾジアゼピンに対する耐性と逆説的な興奮反応が発生する可能性があります。逆に、酔っている人の場合、薬物の効果が増強される可能性が最も高くなります。
• 高タンパク尿を伴う腎疾患は、ベンゾジアゼピン系薬剤の遊離分画を増加させ、その効果を増強する可能性があります。これが、望ましい効果を得るために薬剤用量を漸増する根拠となります。腎不全においてベンゾジアゼピン系薬剤を長期使用すると、通常、薬剤およびその活性代謝物の蓄積につながります。したがって、鎮静期間が長くなるにつれて、総投与量を減らし、投与レジメンを変更する必要があります。腎不全は、ミダゾラムのT1/2、分布容積、腎クリアランスに影響を与えません。
• 出産時の痛みの緩和、胎児への影響。ミダゾラムとフルニトラゼパムは胎盤を通過し、母乳中にも少量含まれています。そのため、妊娠初期の使用、および出産時および授乳中の高用量の使用は推奨されません。
• 頭蓋内病変。ベンゾジアゼピン系薬剤の影響下では、高炭酸ガス血症を伴う呼吸抑制が脳血管拡張と頭蓋内圧上昇を引き起こすため、頭蓋内占拠性病変を有する患者には推奨されません。
• 外来麻酔。

外来診療において麻酔にベンゾジアゼピンを使用する場合は、安全な退院基準を慎重に評価し、患者に運転を控えるようアドバイスする必要があります。

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