エリテマトーデスとループス腎炎-治療

ループスエリテマトーデスおよびループス腎炎の治療は、疾患の活動性、臨床的および形態学的変化によって異なります。適切な治療法を選択し、疾患の予後を評価するために、形態学的変化の特徴を明らかにするために腎生検が不可欠です。ループス腎炎の治療は、疾患の活動性に応じて行う必要があります。活動性が高く、臨床的および形態学的徴候が重篤であるほど、より早期に積極的治療を開始する必要があります。ループス腎炎の治療は、主に2つの薬剤群を含む複合的な治療レジメンの開発により、過去20年間で大きく進歩しました。

• グルココルチコイド。
  • メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンの「ショック」用量の静脈内投与（グルココルチコイド併用パルス療法）は、疾患活動性の高い患者において効果の発現を速め、高用量の経口投与期間を短縮することで副作用発現のリスクを低減します。ネフローゼ症候群、腎機能の急速な低下、または特にこれらが併存する場合には、発症時にパルス療法を行うことが適切です。
  • パルス療法後、安定した効果を得るためには、グルココルチコイドを0.5～1.0 mg/kgの用量で経口投与し続ける必要があります。しかし、グルココルチコイドの長期使用は、重篤な合併症を引き起こし、場合によっては生命を脅かす可能性があります。
  • 同時発生している重度の動脈性高血圧は、ほとんどの場合、プロセスの活動を反映しており、病気の寛解中に消失するため、グルココルチコイド投与の禁忌とはみなされません。
• 細胞増殖抑制薬は、ループス腎炎において病態生理学的に使用が正当化される2番目の薬剤群です。主にアルキル化薬（シクロホスファミド、まれにクロルブチン）と代謝拮抗薬（アザチオプリン）が処方されます。ミコフェノール酸モフェチルは近年ますます使用が拡大しています。
  • 細胞増殖抑制薬の中では、シクロホスファミドが優先され、経口投与または静脈内投与（パルス療法）されます。シクロホスファミド療法は、活動性ループス腎炎、特にクラスIVの形態学的徴候を伴う急速に進行するループス腎炎に適応されます。
  • アザチオプリンは通常、緩徐進行型および維持療法に使用されます。
  • ミコフェノール酸モフェチルは、アザチオプリンと同様の臨床効果を持つ選択的細胞増殖抑制薬であり、活動性ループス腎炎の治療にアザチオプリンおよびシクロホスファミドの代替として処方されます。
  • シクロスポリンAは、T細胞を阻害することでインターロイキン-2の産生を抑制するため、グルココルチコイドよりも臨床効果に優れていますが、ネイティブDNAに対する抗体の合成への影響は最小限です。この状況と腎毒性により、急性ループスにおけるシクロスポリンAの使用は成功率を制限しています。シクロスポリンAは、重度の動脈性高血圧や顕著な腎組織の硬化を伴わない、緩徐進行性のループス腎炎の治療薬として、また、グルココルチコイドの投与量を減らす薬剤として、また重症ネフローゼ症候群患者のタンパク尿を軽減する薬剤として、維持療法にも使用できます。
• γグロブリンの静脈内投与の理論的根拠は、抗イディオタイプ抗体による抗イディオタイプの構造変化にあると考えられています。これらの薬剤は、従来の免疫抑制療法に抵抗性のある場合にのみ使用されます。しかし、改善後に再発を繰り返すことが多く、ネフローゼ症候群の患者では、ブドウ糖の浸透圧作用が原因で、一時的に腎機能が低下することがあります。

ループス腎炎の複合治療では、抗凝固薬が使用されることがあります。ループス腎炎の活動性を抑制するアミノキノリン系薬剤は効果がなく、全身性エリテマトーデスの末梢型にのみ処方されます。NSAIDsは腎外症状の治療に依然として有効ですが、糸球体濾過を低下させる可能性があるため、ループス腎炎には使用されません。体外診断療法としては、血漿交換療法が依然として有効です。

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ループス腎炎の現代的治療

ループス腎炎（発症時および増悪期）の現代的な治療は、強力な免疫抑制療法（導入療法）と、それに続く長期かつ低強度の維持療法から構成されます。導入療法の目的は、免疫学的活性を制御することで、障害の進行を遅らせ、腎機能を回復させ、ループス腎炎の寛解を誘導することです。寛解を強化し、増悪を予防するために、合併症リスクの低い薬剤または治療レジメンを用いた維持療法が処方されます。

活動性ループス腎炎の導入療法は、グルココルチコイドとシクロホスファミドの併用パルス療法から成り、維持療法は、シクロホスファミドのパルス療法を低用量かつ長期間継続するか、シクロホスファミドをアザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルに置き換えるかのいずれかです。増殖性ループス腎炎における導入療法への反応基準は、血尿、白血球尿、尿沈渣中の細胞円柱数の減少、血中クレアチニン濃度の低下または少なくとも安定化（腎組織に不可逆的な形態変化を有する患者では、血中クレアチニン濃度の正常化が達成されない可能性がある）、およびタンパク尿の減少です。しかし、尿沈渣の「活性」の低下や腎機能の改善よりも、はるかに長い期間を経て、尿タンパク排泄量の最大減少が起こります。ループス腎炎の寛解は、尿沈渣が「不活性」であること、血中クレアチニン濃度が1.4mg/dL以下、1日タンパク尿量が330mg以下であることと定義されます。

免疫抑制療法に加えて、ループス腎炎には腎保護療法も適応となり、温存された糸球体内の糸球体内高血圧によって引き起こされる腎炎の非免疫性進行のリスクを軽減することを目的としています。

• この目的のために、降圧作用に加えて抗タンパク尿作用を持つ ACE 阻害薬とアンジオテンシン II 受容体遮断薬が処方されます。
• 腎保護のもう一つの方法は、高脂血症（ネフローゼ症候群および/または抗リン脂質抗体の存在に伴って発症）のコントロールであり、そのために脂質低下薬が処方されます。

ループス腎炎、特に活動性腎炎の治療には、免疫抑制療法の投与が含まれます。

• 予後は不良で、
  最大限に有効な治療を適時に実施することにかかっている急速進行性ループス腎炎の治療では、パルス療法の形態のシクロホスファミドが最適な薬剤と考えられています。
  • 薬剤は、血中およびSCF中のクレアチニン濃度に合わせて調整された体重1kgあたり15～20mgの用量で（血中クレアチニン含有量が350μmol/l以上かつSCFが50ml/分以下の場合は、用量を2分の1に減らす必要があります）、グルココルチコイド療法と併用して3～4週間間隔で投与されます。シクロホスファミドによるパルス療法は、少なくとも6か月間継続して実施する必要があります（1か月に1回のパルス療法セッション）。その後、臨床パラメータと検査パラメータの変化に応じて、腎機能が完全に回復し、排尿症候群の症状が最小限に抑えられた場合（血尿がない）、シクロホスファミドの用量を減らし、パルス療法セッションの間隔を長くすることができます（2か月後、さらに3か月後）。その後、薬剤の使用を完全に中止します。
  • シクロホスファミドパルス療法の初回セッションは、できればメチルプレドニゾロンパルス療法（1gを3日間）と併用し、同時にプレドニゾロンを1日体重1kgあたり1mgの用量で経口投与します。メチルプレドニゾロンパルス療法は、経口投与されるグルココルチコイドの用量を（合併症のために）迅速に減らす必要があり、プロセスの活性が高いままである場合に繰り返すことができます。メチルプレドニゾロンの静脈内投与後、経口プレドニゾロンの用量を大幅に減らすことができます。プレドニゾロンは、1日体重1kgあたり1mgの用量で6～8週間経口投与を継続し、6か月かけて徐々に減らして20～30mg/日にし、次の6か月で維持用量の5～10mg/日にします。この維持用量を2～3年間、場合によっては5年間、そして生涯服用する必要があります。通常、急速に進行するループス腎炎に対するこのような治療法では、臨床的および検査上の寛解が 1.5 ～ 2 年以内に達成されます。
  • 腎不全が急速に進行した場合は、血漿交換療法（週3回、1～3週間、または2～3週間に1回、計6～8回）を行うことがあります。除去した血漿を、体重1kgあたり15～20mgの割合で、十分な量の新鮮凍結血漿と交換することが望ましいです。血漿交換療法は循環血中の免疫反応物質を除去するために用いられますが、ループス腎炎におけるその妥当性についてはコンセンサスが得られていません。
  • 必要に応じて、免疫抑制療法を血液透析と併用する必要があります。DIC症候群の臨床所見および臨床検査所見が認められた場合は、抗凝固薬（ヘパリン）、抗血小板薬、タンパク質分解阻害薬、およびレオロジー薬の投与と併用し、新鮮凍結血漿の輸注（または血漿交換）が適応となります。ACE阻害薬の必須使用により、動脈性高血圧を是正する必要があります。
• ネフローゼ症候群または活動性尿路症候群を伴うループス腎炎のゆっくり進行する変異体の場合、病気のあらゆる形態的変異が起こる可能性があります。
  • びまん性または局所性ループス腎炎およびメサンギオ毛細管糸球体腎炎に対する治療法は、不適切な治療により腎不全に進行する可能性があるため、急速進行性ループス腎炎と同程度に積極的である必要があります。
  • その他の形態学的変異（膜性およびメサンギウム増殖性）では、免疫抑制療法はより軽度となる場合があります。治療開始時にメチルプレドニゾロンとシクロホスファミドの併用パルス療法を行い、その後プレドニゾロンを体重1kgあたり0.5mg/日投与し、さらにシクロホスファミドのパルス療法、またはプレドニゾロン50～60mg/日＋シクロホスファミド100～150mg/日を2～3ヶ月間経口投与します。その後、プレドニゾロンの1日投与量を20～30mgに、シクロホスファミドを100～50mgに減量（または同用量のアザチオプリンに切り替え）し、寛解が得られるまで治療を継続します。
  • ループス腎炎の形態学的確認がない場合、積極的治療の適応となるのは、ネフローゼ症候群、重度の赤血球尿、動脈性高血圧、および腎機能障害の徴候です。軽度の赤血球尿を伴う孤立性タンパク尿の場合は、より低用量の積極的治療（プレドニゾロン50～60mg/日の単剤療法）が可能ですが、治療抵抗性尿路症候群（8週間以上持続する）の場合は、細胞増殖抑制薬を治療に追加する必要があります。

コルチコステロイドおよび細胞増殖抑制薬の投与量は、非常に緩やかに（ブライト腎炎の場合よりもはるかに緩やかに）減量する必要があります。寛解達成後も、いずれの場合も長期維持療法が必要です。免疫抑制療法の中止の適応は、臨床的および形態学的病態にかかわらず、腎炎活動性の徴候（タンパク尿が0.5g/日以下で、赤血球尿がない状態）および血清学的疾患活動性の徴候が少なくとも2年間認められないことです。

ループス腎炎に対する腎代替療法

現在、ループス腎炎患者のうち、末期腎不全を発症するのはわずか10～15%です。末期腎不全を発症した場合は、透析と腎移植による腎代替療法が必要となります。

末期腎不全に陥ったループス腎炎患者の約30～35%は、全身性エリテマトーデスの寛解を経験します。しかし、慢性糸球体腎炎とは対照的に、ループス腎炎の末期段階の特徴として、腎硬化症の発症にもかかわらず、一部の症例でループス過程の高活性が持続することが挙げられます（または、血液透析を受けている患者の約30%で一般的に持続する単独の臨床検査値異常が持続します）。そのため、血液透析を背景に免疫抑制療法を継続する必要があります。透析を受けているループス腎炎患者の生存率は、他の疾患の患者の生存率と同程度であり、5年生存率は70～90%です。透析療法の種類（血液透析またはPD）は生存率に影響を与えません。

腎移植は、尿毒症の臨床像が重篤な患者に対して行われ、活動性全身性エリテマトーデスの兆候がないことが必要です。移植の結果は、他の患者群と同等です。