急性アルコール性肝炎：原因、症状、診断、治療

アルコール性肝炎は、慢性アルコール依存症患者の約35%に認められます。臨床的には、急性アルコール性肝炎と慢性アルコール性肝炎を区別することが推奨されています。

急性アルコール性肝炎（AAH）は、アルコール中毒によって引き起こされる急性の退行性炎症性肝疾患であり、形態学的には主に求心性壊死、門脈野への多核白血球の浸潤を伴う炎症反応、および肝細胞におけるアルコール性硝子体（マロリー小体）の検出によって特徴付けられます。

この病気は主に、5年以上アルコールを乱用している男性に発症します。しかし、大量のアルコールを摂取すると、急性アルコール性肝炎が非常に急速に（特に複数回繰り返した場合、過度の飲酒から数日以内に）発症する可能性があります。急性アルコール性肝炎は、不十分で不健康な栄養摂取に加え、アルコール依存症およびアルコール性肝疾患に対する遺伝的素因によって発症しやすくなります。

一般的に、アルコール性肝炎は、以前の大量飲酒の後に急性に始まり、肝臓部の痛み、黄疸、吐き気、嘔吐がすぐに現れます。

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組織学的所見

急性アルコール性肝炎は、以下の組織学的症状によって特徴付けられます。

• 細静脈周囲中心性肝細胞障害（肝細胞が肥大し、細胞質が消失し、核濃縮が起こるバルーンジストロフィー；主に肝小葉の中心における肝細胞壊死）
• 肝細胞におけるアルコール性硝子体（マロリー小体）の存在。これは顆粒小胞体で合成され、マロリー法による特殊な3色染色法を用いて中心小葉で検出されると考えられています。アルコール性硝子体は肝障害の重症度を反映し、抗原性を有し、アルコール性肝疾患の進行に関わる免疫機構に関与しています。
• アルコール性肝炎が治まると、アルコール性硝子体が検出される頻度は減少します。
• 肝小葉（壊死巣およびアルコール性硝子封入体を含む肝細胞の周囲）および門脈への分葉白血球および、程度は低いもののリンパ球による炎症性浸潤。
• 細胞周囲線維症 - 類洞に沿って、また肝細胞の周囲に線維組織が発達すること。

急性アルコール性肝炎の症状

急性アルコール性肝炎には、潜在性、黄疸性、胆汁うっ滞性、劇症性、および重度の門脈圧亢進症を伴う変異型の臨床的変異が区別されます。

潜在性変異体

急性アルコール性肝炎の潜在型は無症状です。しかし、多くの患者は食欲不振、軽度の肝臓痛、肝臓腫大、血清中のアミノトランスフェラーゼ活性の中等度の上昇、そして貧血や白血球増多の可能性を訴えます。急性アルコール性肝炎の潜在型を正確に診断するには、肝穿刺生検と組織学的検査が必要です。

黄疸変異型

黄疸型は急性アルコール性肝炎の最も一般的な型であり、以下の臨床症状および検査所見を特徴とします。

• 患者は重度の全身衰弱、食欲不振、右季肋部のかなり激しい持続性の痛み、吐き気、嘔吐、および著しい体重減少を訴えます。
• 皮膚のかゆみを伴わずに重度の黄疸が現れる。
• 体温が上昇し、発熱が少なくとも2週間続きます。
• 患者によっては脾腫や手のひらの紅斑が検出され、場合によっては腹水が発生します。
• 重症の場合、肝性脳症の症状が現れることがあります。
• 検査データ：好中球数の増加およびバンドシフトを伴う白血球増多症、ESRの上昇、エスコート分画の優位性を伴う高ビリルビン血症、血清中のアミノトランスフェラーゼ（主にアスパラギン酸）、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼの活性上昇、アルブミン含有量の減少およびγ-グロブリンの増加。

急性アルコール性肝炎の黄疸型は、急性ウイルス性肝炎と区別する必要があります。

胆汁うっ滞型

この急性アルコール性肝炎の変種は、肝内胆汁うっ滞の臨床的および検査的徴候の出現を特徴とします。

• 皮膚の激しいかゆみ;
• 黄疸;
• 濃い尿;
• 淡色の便（アチョリア）
• 血中ビリルビン含有量は、主に抱合分画、コレステロール、トリグリセリド、アルカリホスファターゼ、および γ-グルタミルトランスペプチダーゼにより大幅に増加しますが、アミノトランスフェラーゼ活性の増加はわずかです。

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劇症型

急性アルコール性肝炎の劇症型は、重篤かつ急速で進行性の経過を特徴とします。患者は、顕著な全身倦怠感、食欲不振、肝臓および心窩部の激しい痛み、高体温、黄疸の急速な増加、腹水の発生、肝性脳症、腎不全、そして出血性現象の可能性について懸念を抱きます。臨床検査値は、肝細胞溶解（アミノトランスフェラーゼ、フルクトース-1-リン酸アルブドラーゼ、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼの血清活性上昇）、肝細胞機能不全（血中アルブミン値の低下、プロトロンビン時間の延長）、炎症（赤沈値の著しい上昇、白血球組成の左方偏移を伴う白血球増多）といった顕著な症候群を反映しています。

急性アルコール性肝炎の劇症型は、発症から2～3週間以内に死に至る可能性があります。死因は肝不全または肝腎不全です。

急性アルコール性肝炎の診断

• 血球計算：白血球増多（10-30x109/l）、好中球数の増加、バンドシフト、ESRの上昇。一部の患者では貧血が発生します。
• 生化学的血液検査：血液中のビリルビン含有量が150～300μmol/lまで増加し、抱合型分画が優位。アミノトランスフェラーゼ活性の上昇、アスパラギン酸、γ-グルタミルタンセプチダーゼが優位。低アルブミン血症。低プロトロンビン血症。

血清トランスアミナーゼ活性は上昇していますが、300 IU/Lを超えることは稀です。トランスアミナーゼ活性が非常に高い場合は、パラセタモール摂取による肝炎が示唆されます。AST/ALT比は2/1を超えています。アルカリホスファターゼ活性は通常上昇しています。

疾患の重症度は、ビタミンK投与後に測定される血清ビリルビン値とプロトロンビン時間（PT）によって最もよく示されます。血清IgAは著しく上昇しますが、IgGおよびIgM濃度の上昇ははるかに少なく、IgGは病状の改善とともに減少します。血清アルブミンは減少しますが、患者の病状の改善とともに増加します。また、コレステロールは通常は上昇します。

血清カリウム値は低値を示しますが、これは主に食事性タンパク質摂取不足、下痢、そして体液貯留を伴う二次性アルドステロン症が原因です。血清アルブミン結合型亜鉛値は低下していますが、これは肝臓中の亜鉛濃度が低いことが原因です。この所見は非アルコール性肝疾患の患者には認められません。血中尿素値とクレアチニン値は上昇しており、これは病状の重症度を反映しています。これらの指標は肝腎症候群の発症を予測する指標です。

アルコール性肝炎の重症度に応じて、好中球数の増加が観察され、通常は15～20・10 ⁹ / lに達します。

血小板減少症や血液中のアルコールがない場合でも、血小板機能が低下します。

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急性アルコール性肝炎の治療

• 飲酒をやめる
• 悪化要因（感染症、出血など）の特定
• 急性アルコール離脱症候群の発症予防
• ビタミンの筋肉内投与
• 腹水および脳症の治療
• カリウムと亜鉛の添加
• 経口または経腸による窒素含有物質の摂取の維持
• 脳症を伴うが消化管出血を伴わない重症疾患におけるコルチコステロイドの考慮

腹水の治療には機能的腎不全を発症するリスクがあるため注意が必要です。

コルチコステロイドの使用結果は非常に矛盾している。軽症から中等症の急性アルコール性肝炎患者を対象とした 7 件の臨床試験では、コルチコステロイドは臨床的回復、生化学的パラメータ、または形態学的変化の進行に影響を与えなかった。しかし、ランダム化多施設試験ではより好ましい結果が得られた。この試験には、特発性肝性脳症および判別関数が 32 を超える患者が含まれていた。入院後 7 日目に、患者はメチルプレドニゾロン (30 mg/日) またはプラセボを投与された。これらの用量は 28 日間使用され、その後 2 週間かけて徐々に減量され、その後投与が中止された。プラセボを投与された 31 人の患者の死亡率は 35% であったのに対し、プレドニゾロンを投与された 35 人の患者の死亡率は 6% であった (P = 0.006)。このように、プレドニゾロンは早期死亡率を低下させた。この薬剤は肝性脳症の患者に特に有効であると考えられる。治療を受けたグループでは、血清ビリルビンの減少と PT の短縮がより大きかった。ランダム化試験とすべての試験のメタアナリシスにより、早期生存の点でコルチコステロイドの有効性が確認されている。これらの結果は、多くの患者数しか含まれていなかった以前の 12 件の試験の否定的な結果と調和させることが困難である。タイプ I エラー (コントロール グループとコルチコステロイド グループを比較できない) またはタイプ II エラー (死亡リスクのない患者が多すぎる) に該当する可能性がある。後者の試験の患者は、それ以前の試験の患者よりも病状が軽かった可能性がある。コルチコステロイドは、出血、全身感染症、または腎不全のない肝性脳症の患者に適応となるようである。アルコール性肝炎で入院した患者のうち、コルチコステロイドの使用に関する上記の基準をすべて満たすのは約 25 % にすぎない。

アルコール依存症患者の毎日の食事の最小栄養価とエネルギー価

化学組成とエネルギー値	量	注記
リス	体重1kgあたり1g	卵、赤身の肉、チーズ、鶏肉、レバー
カロリー	2000キロカロリー	さまざまな食品、果物、野菜
ビタミン
あ	マルチビタミン1錠	またはニンジン1本
グループB		あるいは酵母
と		またはオレンジ1個
D		日光
葉酸		完全で多様な食事
K1		完全で多様な食事

テストステロンは効果がありません。オキサンドロロン（アナボリックステロイド）は、中等度の重症患者には有効ですが、疲労困憊でカロリー摂取量が少ない患者には効果がありません。

重度のタンパク質欠乏は、免疫力の低下や感染症の発症につながり、低アルブミン血症や腹水を悪化させます。この点において、特に入院後数日間は、適切な栄養摂取が非常に重要です。ほとんどの患者は、食事から十分な量の天然タンパク質を摂取できます。カゼインなどの栄養補助食品を経鼻十二指腸チューブで投与することで（体重1kgあたりタンパク質1.5g）、患者の状態の改善を早めることができます。しかし、このような患者の生存率の向上は、あくまでも傾向に過ぎません。

静脈内アミノ酸補給に関する対照試験では、相反する結果が得られています。ある試験では、毎日70～85gのアミノ酸を投与することで死亡率が低下し、血清ビリルビン値とアルブミン値が改善しました。一方、別の試験では、その効果は短期間で軽微でした。その後の試験では、この治療を受けた患者において、血清ビリルビン値は低下したものの、敗血症と体液貯留の発生率が上昇しました。分岐鎖アミノ酸の補給が死亡率に影響を与えることは示されていません。経口または静脈内アミノ酸補給は、黄疸と重度の栄養失調を有するごく少数の患者にのみ行うべきです。

コルヒチンはアルコール性肝炎患者の早期生存率を改善しませんでした。

プロピルチオウラシル。アルコール誘発性の代謝亢進は、ゾーン3における低酸素性肝障害を増強する。プロピルチオウラシルは、代謝亢進状態の動物において低酸素性肝障害を軽減する。本薬は、主に肝硬変期のアルコール性肝疾患患者の治療に使用されている。対照試験において、特に進行期において、少量のアルコール摂取を継続した患者において、本薬の有効性が確認された。しかしながら、プロピルチオウラシルはアルコール性肝疾患の治療薬として承認されたことはない。

急性アルコール性肝炎の予後

急性アルコール性肝炎の予後は、その重症度と禁酒の厳しさに左右されます。重症の急性アルコール性肝炎は死に至る可能性があります（致死率は10～30%）。既に肝硬変を発症している患者に急性アルコール性肝炎が再発すると、肝硬変は徐々に進行し、代償不全に陥り、重篤な合併症（重度の門脈圧亢進症、消化管出血、肝不全および腎不全）を発症します。

急性アルコール性肝炎は、肝硬変への移行率が高い（5年以上経過した患者の38%）という特徴があります。アルコール摂取を完全に断った場合、急性アルコール性肝炎からの完全な回復はわずか10%の患者にしか認められませんが、残念ながら、一部の患者では禁酒しても肝硬変の進行を予防できません。このような状況では、肝硬変の自己進行メカニズムが活性化していると考えられます。

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