卵巣腫瘍

男性化腫瘍（ラテン語でvirilis、男性を意味する）は、男性ホルモン（アンドロゲン、T、A、DHEA）を分泌するホルモン活性腫瘍です。男性化卵巣腫瘍はまれな病態です。NS Torgushinaは、25年間で2,309例の卵巣腫瘍のうち0.09%にアンドロブラストーマを特定しました。

疫学

男性化卵巣腫瘍はどの年齢層でも発生する可能性がありますが、最も多くみられる症例は 20 歳の患者です。

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原因 卵巣腫瘍

ホルモン活性型または男性化卵巣腫瘍（VOT）の原因と病態は、一般的な腫瘍と同様に不明です。これらはすべて、卵巣内の男性生殖腺の残骸から形成されると一般的に考えられています。現代の概念によれば、男性化卵巣腫瘍の病態は、視床下部-下垂体系の状態とも関連しています。AD Dobrachevaのデータによると、このような腫瘍を持つ患者の性腺刺激ホルモンレベルは、低値、高値、正常など様々であり、その分泌には特徴的な特徴はありません。同時に、患者はLHと受容体の相互作用レベルで性腺刺激ホルモン調節障害を有することがわかっており、腫瘍によるアンドロゲン分泌の維持にHGは不要です。

遺伝性疾患の役割は確立されていません。

病理解剖。男性化卵巣腫瘍は、ホルモン産生腫瘍とホルモン依存性腫瘍が複雑に絡み合った性索間質腫瘍です。WHO分類（1977年）によれば、脂肪細胞群または類脂肪細胞群に属します。女性では、様々な分化度の顆粒膜細胞腫瘍、莢膜腫、および男性芽腫が男性化症候群を引き起こすことがあります。

顆粒膜細胞腫瘍は40歳以上の女性に多く、通常は片側性で、悪性であることが多い。肉眼的には、固形、固形囊胞性、囊胞性の部位にある、直径最大10cmの被包された結節である。これらの特徴によって腫瘍の硬さが決まる。囊胞空洞は単室または多室で、透明または出血性の内容物、漿液性または粘液性で満たされている。顕微鏡的に、腫瘍は多様な構造をしており、分散型、濾胞状、小柱状、胞巣状、腺腫状、肉腫様などである。腫瘍細胞は小さい。核は比較的大きく、密度が高く、まれに溝のある小胞状で、コーヒー豆のような外観をしている。悪性の変異体では、巨大で醜い核、有糸分裂像、時には非定型が見られる。腫瘍細胞は、中心部に構造のない好塩基性の塊、いわゆるコール・エクスナー小体を持つ小さなロゼットのような構造を形成することがあります。

細胞質には脂質封入体が含まれることが多い。顆粒膜細胞腫瘍の男性化変異体には、様々な程度に発現した莢膜成分が含まれる。この莢膜成分は、固形構造を形成する典型的な莢膜細胞、または小さな線維芽細胞様細胞のクラスターによって形成される。どちらのタイプの莢膜細胞も、ステロイド生成酵素（3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素、グルコース-6-リン酸脱水素酵素、NAD-およびNADP-テトラゾリウム還元酵素）の活性が高く、脂質（コレステロール、そのエステル、リン脂質）も多量に存在する。これらは、ステロイド産生細胞に固有の超微細構造的特徴によって特徴付けられる。顆粒膜細胞成分の細胞でも、3β-オキシステロイド脱水素酵素を除くステロイド生成酵素が検出されるが、その活性は莢膜成分の細胞とは比較にならないほど低い。

したがって、男性化顆粒膜細胞腫瘍におけるアンドロゲンの主な発生源は、明らかにその鞘状成分である。

卵巣の男性化腫瘍の中で最も一般的なものは、卵巣嚢腫です。悪性化はまれで、平均4～5%です。卵巣嚢腫は通常片側性で、目に見える被膜はありません。腫瘍の直径は1～5cmですが、まれに20～25cmに達することもあります。腫瘍の硬さは緻密で弾力性があり、表面は平滑または微細な塊状で、断面では黄土色を呈し、しばしば斑点状です。特に大きな腫瘍では、ジストロフィー過程により、漿液性またはゼリー状の内容物を含む滑らかな壁の空洞が形成され、時には血液が混じることがあります。卵巣嚢腫が局在する卵巣では、皮質は保持されますが、特に間質組織が著しく萎縮しています。反対側の卵巣は低形成で、間質の局所的過形成や卵巣嚢腫症を伴う場合もあります。

男性化蛹腫は黄体化蛹腫の一種で、濾胞内蛹膜の細胞に似た類上皮細胞によって形成されます。腫瘍細胞は野、索状、巣を形成し、細胞質は豊富で好酸性、細粒で、ルテインとさまざまな脂質を含みます。核は比較的大きく、明瞭に区別できる核小体があります。腫瘍細胞は性ステロイドの生合成過程を担う酵素の活性が高く、これは腫瘍細胞の高い機能活性を反映しています。ステロイド生成酵素の活性と細胞内の脂質含有量には一定の関係があり、脂質、特にエステル化コレステロールが多いほど酵素活性は低くなり、逆もまた同様です。蛹腫のごく一部には核異型現象が見られますが、有糸分裂活性の亢進はまれにしか観察されません。悪性腫瘍は、核および細胞の多型性と異型性、非典型的な有糸分裂像の存在、そして破壊的な増殖を特徴とします。再発や転移はまれです。

男性芽腫（アレン芽腫、管状腺腫、支持細胞および腺細胞の腫瘍、男性化細胞腫など）は、男性化症候群を引き起こす稀な卵巣腫瘍です。年齢を問わず発症しますが、20歳から30歳代に最も多く見られます。通常は片側性の良性腫瘍で、直径は1～10cm以上です。顕微鏡的観察では、高分化型、中分化型、低分化型に区別されます。

最初のタイプには4つの形態があり、そのうち2つはセルトリ細胞から構成されています。すなわち、管状腺腫（ピック腺腫）と脂肪蓄積を伴う男性芽腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、そしてライディッヒ腫です。これらの形態はすべて男性化症候群を引き起こしますが、男性化症候群を発症する頻度が最も高いのは最後の3つのタイプです。管状腺腫は、セルトリ型細胞の単形性管状構造または偽管状構造が密集して形成されます。偽管状構造、いわゆる固形管は細長く、思春期前の精巣の精細管に類似しています。場合によっては、典型的なコーレックスナー小体を伴う、小柱状、びまん性、または篩状構造の領域も見られます。

腫瘍細胞の大部分は細胞質脂質に富んでいます。これは脂質蓄積を伴う管状アンドロブラストーマ、いわゆる脂質濾胞腫です。しかし、電子顕微鏡検査により、これらすべての症例はセルトリ細胞によって形成されていることが証明されています。男性症候群は、セルトリ細胞とライディッヒ細胞の混合構造の腫瘍を持つ女性に最も多く発生します。管状構造とライディッヒ細胞の比率は腫瘍ごとに異なり、腺成分の分化度も異なります。ライディッヒ細胞のみからなる腫瘍は、明らかに卵巣門または卵巣間質細胞の前駆細胞から発生しています。前者の場合、それらは卵巣中膜に結節として局在し、後者の場合、卵巣髄質に局在します。

腫瘍の大部分は良性ですが、文献には転移により患者が死亡した症例も報告されています。腫瘍におけるテストステロンの主な供給源はライディッヒ細胞であり、少量ですがセルトリ細胞も含まれています。

中間型アンドロブラストーマは、間葉系間質の発達が著しく、高分化型アンドロブラストーマと異なる。低分化型アンドロブラストーマは、非典型セルトリ細胞由来の偽管状構造を呈する上皮成分よりも、肉腫を想起させる間質成分が優位であることが特徴です。対側卵巣では、顕著な間質性過形成が観察されます。

卵巣の脂肪細胞腫瘍は、組織学的に不明瞭または疑わしい腫瘍を含む総称です。副腎皮質異形成症、ライディッヒ細胞（卵巣の類似体である門細胞）、黄体腫、間質性黄体腫、そして女性が妊娠している場合は妊娠性黄体腫などから生じる腫瘍が含まれます。これらの腫瘍はすべて、ステロイド産生細胞に典型的な形態を有する細胞で構成され、多量のリポクロム色素、およびステロイド産生過程に関連する脂質（コレステロールおよびそのエステル）を含むという理由で、一つのグループにまとめられています。

しかしながら、これらの腫瘍は、同定に必要な局所的および顕微鏡的特徴を欠いています。脂肪細胞腫瘍はほとんどが良性です。副腎皮質異所性腫瘍の中には悪性変異体が認められます。脂肪細胞腫瘍は、副腎皮質の男性芽腫、卵巣、その他の男性化腫瘍、そして男性化症候群を伴う卵巣間質性腫瘍症と鑑別する必要があります。切除した腫瘍の病理組織学的検査は、その局在を考慮し、診断を確定する上で決定的な役割を果たします。

副腎組織異所性腫瘍はまれで、あらゆる年齢で発生します。ほとんどが片側性で、大きくなることもあり、黄土色の明瞭な結節状を呈します。腫瘍細胞は血管に富んだ索状および柱状構造を形成し、細胞質は脂質（遊離コレステロールおよび結合コレステロール）に富んでいます。組織学的標本では、泡状または「空虚」な外観を呈します。異所性副腎組織由来の腫瘍の強力な証拠は、コルチゾール分泌です。これらの腫瘍はしばしば悪性です。

このグループに属する門（ライディッヒ）細胞からの腫瘍は、サイズが小さく、断面が黄色で、細胞質脂質が豊富で、時にはラインケ結晶が存在するという特徴があります。

間質性黄体腫はまれな卵巣腫瘍です。閉経後女性に多く見られます。皮質の厚みに発生し、皮質間質組織の黄体化細胞から構成されています。この腫瘍は通常多発性で、しばしば両側性であり、卵巣間質性腫瘍を伴うことがよくあります。

黄体化男性化卵巣腫瘍が上記のいずれのタイプにも分類できない場合は、非特異的脂肪細胞腫瘍のカテゴリーに含めるべきである。男性化腫瘍を伴う卵巣は、卵胞器官の一部が消失し、圧迫現象を伴う萎縮性変化を示す。もう一方の卵巣は、低成長または顕微鏡的変化を示さない。顕微鏡的には、間質性腫瘍症の特徴的な病理が観察される場合がある。

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症状 卵巣腫瘍

男性化卵巣腫瘍の症状は、腫瘍から分泌されるアンドロゲンのレベルと生物学的活性によって決定され、腫瘍の形態学的構造には依存しません。同じ組織学的所見を有する腫瘍であっても、アンドロゲン産生とエストロゲン産生の両方を有し、それぞれ異なる臨床像を引き起こすことが知られています。

男性化卵巣腫瘍の初期症状の一つは、月経の突然の停止（無月経）です。稀に、その前に短期間の不規則な月経（乏月経）がみられることもあります。腫瘍によるアンドロゲンの混合産生がある場合は、出血性子宮出血（非周期性子宮出血）も起こり、多くの場合、少量の血性分泌物として現れます。

月経不順と同時に進行性多毛症が現れ、その後、いわゆる男性型脱毛症（アンドロゲン性脱毛症）へと進行します。声は急速にかすれ始めます。女性の二次性徴である脱女性化、つまり女性の性徴の消失が顕著になります。乳腺は縮小して「たるんだ」状態になり、ヒップの脂肪沈着は消失し、体型は男性に近づきます。婦人科検診では、クリトリスの肥大と男性化が目立ちます。粘膜は萎縮し、チアノーゼを呈します。子宮は縮小し、卵巣の肥大が触知できる場合もあります。

膣細胞診では、CIが0まで低下し、傍基底層および基底層上皮細胞が優位に増殖していることが明らかになった。「瞳孔」症状は陰性である。

上記の症状はすべて顕著に現れ、突然現れ（患者はどの月から発症したかを正確に把握できます）、急速に進行します。アンドロゲンとエストロゲンの混合分泌の場合、上記の症状はそれほど顕著ではない場合があります。

男性化卵巣腫瘍では、エストロゲン排泄量が減少、正常、または増加する場合があります。尿中17-KS排泄量は、本データによると、患者ごとに大きく異なり、平均22.53～206.63 μmol/s（n=38）で（53.73±3.81）μmol/sとなり、この指標の診断価値は著しく低下します。17-KS分画を測定したところ、アンドロステロンは有意に増加し（n=7で（9.36±1.04）μmol/s）、11-酸化17-KSはn=6で（7.62±0.93）μmol/sでした。17-OCS排泄量は、n=37で（12.9±1.15）μmol/sと正常範囲に差はありませんでした。

卵巣のアンドロゲン機能のより信頼性の高い指標は、血漿中のテストステロン値です。卵巣摘出術（OVF）の患者全員において、テストステロン値は正常範囲（1.47±0.41）nmol/lを大幅に上回り、15.58±0.92nmol/lでした。テストステロン値の増加の程度が、男性化症候群全体の重症度を決定します。テストステロン値と腫瘍の大きさの間には相関は認められませんでした。

男性化卵巣腫瘍におけるHG（LHおよびFSH）含有量は通常、異常ではありません。本研究のデータによると、LH値はn=8で平均11.53±2.5 U/l、FSH値はn=7で平均8.1±2.7 U/lでした。4名の患者ではプロラクチン値は正常（588±177）mU/lでしたが、残りの患者では有意に上昇（3249±1011）mU/lでした。これらの患者では乳汁漏出は認められませんでした。

18歳未満の全患者において、手のX線画像における骨年齢は性成熟期と一致しており、成長帯は閉鎖していた。これはおそらくアンドロゲンの同化作用によるものと考えられる。男性化卵巣腫瘍の患者において、タンパク質、炭水化物、ミネラルの代謝異常は認められなかった。患者の約4分の1は肥満であった。

経過の特徴として、疾患のあらゆる症状が急速に進行することに注意する必要があります。妊娠中の男性化卵巣腫瘍の発生も否定できません。一部の患者では、視床下部下垂体疾患の徴候が認められます。具体的には、II度肥満（15%）およびIII度肥満（10%）、大腿部のピンク色の線条（5%）、頭蓋骨X線写真における頭蓋内症の存在（32%）、血圧上昇、神経学的微小症状（10%）、脳波の特徴的変化（3%）などが挙げられます。これらの症状の存在は、診断を著しく複雑にすることがあります。

興味深いのは、男性化卵巣腫瘍における副腎の状態に関するデータです。

診断 卵巣腫瘍

男性化卵巣腫瘍の診断と鑑別診断。顕著な臨床像から男性化腫瘍を疑うことは容易ですが、高アンドロゲン血症の原因を特定することはしばしば非常に困難です。診断は、血漿中のテストステロン値の顕著な上昇などの臨床所見に基づいて行われます。腫瘍が容易に触知できるほど大きい場合は、診断は困難ではありません。しかし、男性化卵巣腫瘍が大きくなることは稀で、直径が1～2cmであることが多く、腹腔鏡検査や腹腔鏡検査を行っても腫瘍を検出できません。

さらに、両側性男性化卵巣腫瘍の存在も診断を複雑にする要因となります。同時に、腹腔鏡検査と超音波検査の導入により、診断能力は大幅に向上しました。しかし、腫瘍サイズが非常に小さく、副腎に変化がみられる場合、局所診断も困難です。このような場合、卵巣静脈と副腎静脈を別々にカテーテル挿入し、採血してアンドロゲン濃度を測定する方法は非常に有効です。リンパ造影検査や静脈造影検査も用いることができます。

男性化卵巣腫瘍における DM および hCG を用いた機能検査では、血液中の T レベルの確実な減少または増加は観察されないため、有益な情報は得られませんが、体内に腫瘍が存在することは、初期の T レベルが高いことから示されます。

男性化卵巣腫瘍を診断する際には、転移の可能性を忘れてはなりません。患者のX線検査は必須です。

男性化卵巣腫瘍は、男性型男性ホルモン腫、グルカンドロステロマ、間質性卵巣腫瘍症、および思春期後副腎皮質機能不全と区別する必要があります。

アンドロステローマの臨床像は男性化卵巣腫瘍と同様ですが、唯一の違いは高アンドロゲン血症の原因です。さらに、これらの腫瘍では、通常、尿中への17-KS排泄量が増加し、グルカンドロステローマでは17-OCS排泄量も増加します。DMの導入によって、これらの増加したレベルは減少しません。

局所診断法（後気腹法、超音波、コンピューター断層撮影）は副腎の腫瘍を特定するのに役立ち、一方、卵巣を検査する同様の方法は卵巣の低形成を判定します。

思春期後副腎皮質機能不全は男性化症状および月経障害を呈し、尿中17-KS排泄量の増加と血中テストステロン値の上昇が認められますが、これらはDMによって十分に抑制されます。同時に両側副腎皮質過形成と卵巣低形成が認められることで、最終的に診断が確定します。

重症間質性卵巣無毛症では、脱毛、クリトリスの男性化、声の粗さなどの男性化症状がしばしば観察され、臨床像は卵巣無毛症とほぼ同様です。しかし、間質性卵巣無毛症では、一般的に視床下部-下垂体障害の症状、皮膚の色素沈着、炭水化物代謝障害が現れることがあります。病気の進行は一般的に緩やかで、テストステロン値は卵巣無毛症よりも低くなります。DMの影響下ではテストステロン値は著しく低下し、hCG刺激によって著しく増加します。卵巣の大きさの増加は両側性です。

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処理 卵巣腫瘍

男性化卵巣腫瘍の治療は外科手術のみです。片側卵巣切除後（たとえ片側であっても）の神経内分泌疾患に関する文献データと患者の若年性を考慮し、多くの研究者は、臓器温存を重視した穏やかな治療法、すなわち、健康な卵巣組織を最大限に温存した腫瘍切除と、必須の第二卵巣生検を推奨しています。

子宮は全例温存されます。SSセリツカヤ（1973）が強調するように、健康な卵巣を温存することは、腫瘍の発生と再発の背景となる内分泌疾患の予防につながります。閉経期患者の場合のみ、両卵巣を摘出し、子宮体部を膣上切断することが可能です。転移を除外するために、骨盤全体と大網の検査が必須です。RTドツァミヤンは、より積極的な手術戦術、すなわち子宮体部および付属器の摘出または膣上切断を推奨していますが、男性化卵巣腫瘍患者の治療結果は、治療法の違いよりも組織学的型に大きく左右されることを指摘しています。

研究データによると、生殖年齢の患者全員において月経機能の回復、女性化障害、多毛症、脱毛症の兆候の消失、声の軟化が認められました。術後、様々な時期に妊娠した女性もおり、緊急分娩または人工妊娠中絶に至りました。

いずれの場合も、病気の再発や晩期転移は検出されませんでした。

手術後、T値は急速かつ安定的に正常値まで低下します。私たちは、術後のT値は腫瘍再発の指標として使用できると考えています。術後の化学療法は、遠隔転移が存在する場合にのみ実施します。患者はTFD（卵巣機能検査）による卵巣機能の強制管理下で、経過観察を受ける必要があります。排卵障害がある場合は、排卵刺激を目的とした治療を行い、あらゆるホルモン剤（SEGP、純粋プロゲスチン、クロミフェンなど）を使用します。私たちは、完全な卵巣機能の指標としての排卵の回復が、再発予防の必須条件であると考えています。

予測

転移がない場合の男性化卵巣腫瘍の予後は良好です。

労働能力は損なわれません。

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