マーティン・ベル症候群

マーティン・ベル症候群は1943年に医師によって報告され、その名が付けられました。この疾患は、知的障害を伴う遺伝性疾患です。1969年には、この疾患の特徴であるX染色体の変異（遠位腕の脆弱性）が特定されました。1991年には、科学者らがこの疾患の発症に関与する遺伝子を発見しました。この疾患は「脆弱X症候群」とも呼ばれています。男女ともに罹患する可能性がありますが、男子の方が発症率が高く（3倍）、女子よりも発症率が高いことが知られています。

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疫学

マーティン・ベル症候群は非常に一般的な疾患で、男性1,000人中0.3～1.0人、女性1,000人中0.2～0.6人が罹患しています。さらに、マーティン・ベル症候群の子どもは、すべての大陸で同じ頻度で生まれています。当然のことながら、国籍、肌の色、目の形、生活環境、そして人々の健康状態は、この疾患の発生に影響を与えません。その発生頻度は、ダウン症候群（新生児600～800人に1人）とほぼ同程度です。この遺伝子変異を持つ男性保因者の5分の1は健康で、臨床的または遺伝子的な異常はなく、残りの男性は軽度から重度までの知的障害の兆候を示します。女性保因者のうち、3分の1強が病気にかかっています。

脆弱X症候群は、男性では約2,500～4,000人に1人、女性では約7,000～8,000人に1人が罹患しています。女性の保因者率は130～250人に1人と推定され、男性の保因者率は250～800人に1人と推定されています。

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原因 マーティン・ベル症候群

マーティン・ベル症候群は、特定のタンパク質の体内生産が完全にまたは部分的に停止することで発症します。これは、X染色体に位置するFMR1遺伝子の反応が欠如しているために起こります。この変異は、遺伝子状態（対立遺伝子）の不安定な構造変異体から遺伝子が再構築される結果として発生するものであり、発症当初から起こるものではありません。この疾患は男性系のみで伝わり、男性が必ずしも発症するとは限りません。男性保因者は娘に遺伝子をそのまま伝えるため、精神遅滞は明らかではありません。母親から子供へと遺伝子がさらに伝わると、遺伝子が変異し、この疾患の特徴的な症状がすべて現れます。

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危険因子

明らかな危険因子は遺伝です。これらの変異が関与する世代が増えるほど、病気の重症度は高くなります。なぜ遺伝子装置の構造が変化するのかは、まだ研究されていません。

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病因

マーティン・ベル症候群の病因は、遺伝子装置の変異に基づいており、FMRタンパク質の産生を阻害します。FMRタンパク質は、特にニューロンにおいて生体にとって不可欠なタンパク質であり、様々な組織に存在します。研究によると、FMRタンパク質は脳組織における翻訳を制御するプロセスに直接関与しています。このタンパク質が欠乏するか、体内で産生が制限されると、知的障害が生じます。

この疾患の発症機序においては、遺伝子の過剰メチル化が重要な障害であると考えられていますが、この障害の発症メカニズムをまだ明確に特定できていません。

同時に、病理における遺伝子座の異質性も発見されました。これは多対立遺伝子および多座と関連しています。疾患発症における対立遺伝子変異の存在が確認されました。これは、点突然変異の存在とFMRL型遺伝子の破壊によって引き起こされます。

患者には、300 kbに位置する葉酸感受性の脆弱トリプレットが2つ、またFMR1遺伝子を含む脆弱トリプレットから150万～200万bp離れた場所にも存在します。FRAXE遺伝子とFRAXF遺伝子（これらの遺伝子は前述の脆弱トリプレットで同定されています）に発生する変異のメカニズムは、マーティン・ベル症候群の病態メカニズムと関連しています。このメカニズムは、GCCリピートとCGGリピートの拡散によって引き起こされ、いわゆるCpGアイランドのメチル化を引き起こします。病態の古典的な形態に加えて、トリヌクレオチドリピートの拡大によって異なる2つのまれなタイプ（男性と女性の減数分裂における）も存在します。

症候群の古典型では、様々なmRNAに結合する機能を持つFMR1型の特殊な核質タンパク質が欠損していることが判明しました。さらに、このタンパク質はリボソーム内での翻訳プロセスを促進する複合体の形成を促進します。

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症状 マーティン・ベル症候群

子供の病気をどのように認識するのでしょうか？最初の兆候は何ですか？生後数ヶ月は、筋緊張の低下が見られる場合を除いて、マーティン・ベル症状を認識することは不可能です。1年後には、病気の臨床像がより明確になります。子供は歩き始め、話し始めるのが遅く、時には完全に話せなくなります。彼は活動過剰で、腕を不規則に振り回し、人混みや騒音を恐れ、頑固で、激しい怒りの爆発があり、感情が不安定で、てんかん発作が起こり、アイコンタクトをしません。マーティン・ベル症候群の患者では、病気は外見によっても明らかになります。耳は突き出て大きく、額は重く、顔は細長く、顎は突き出ており、斜視、手足は広いです。また、内分泌疾患も特徴です。多くの場合、体重過多、肥満、男性の睾丸が大きい、思春期が早いなどです。

マーティン・ベル症候群の患者の知能レベルは、軽度の知的障害から重度の知的障害まで、実に多岐にわたります。健常者の知能指数（IQ）が平均100で、天才が130だとすると、この疾患にかかりやすい人のIQは35～70です。

病理のすべての臨床症状は、3つの主要な徴候によって特徴付けられます。

• 寡頭症（IQは35～50）
• 異形恐怖症（耳が突き出ている、顎が突き出ているなどの症状がみられる）
• 思春期の始まり後に現れる巨精巣症。

患者の約 80% に二尖弁逸脱症も見られます。

しかし、この症候群の完全な形が現れる患者は全体の60%に過ぎません。10%では精神遅滞のみが認められ、残りの患者では異なる症状の組み合わせを伴って発症します。

幼い頃に現れるこの病気の最初の兆候には次のようなものがあります。

• 病気の子どもが他の子どもの発達と比較して著しい知的障害を示している場合
• 注意力および集中力の障害;
• 強い頑固さ。
• 子どもが歩き始めたり話したりするのは、かなり遅いです。
• 多動性および言語発達障害が観察される。
• 非常に強くて制御できない怒りの爆発。
• 無言症が発症する可能性がある - これは子供がまったく話せない状態である。
• 赤ちゃんは社会不安を経験し、大きな音やその他の大きな音によってパニックを起こす可能性があります。
• 子供は制御不能に、無秩序に腕を振り回します。
• 内気さが見られ、子供は混雑した場所にいるのが怖いです。
• さまざまな強迫観念の出現、不安定な感情状態。
• 赤ちゃんは人と目を合わせることを嫌がるかもしれません。

成人では、次のような病理の症状が観察されます。

• 特徴的な外見: 額が厚く、耳が大きく突き出ており、顎が強く突き出ている細長い顔。
• 扁平足、中耳炎、斜視;
• 思春期はかなり早く訪れます。
• 肥満が発生する可能性があります。
• マーティン・ベル症候群では心臓の欠陥がよく見られます。
• 男性では精巣の肥大が観察されます。
• 関節の可動性が非常に高くなります。
• 体重と身長が急激に増加します。

診断 マーティン・ベル症候群

マーティン・ベル症候群を診断するには、資格のある遺伝学者に相談する必要があります。診断は、欠陥のある染色体を特定できる特定の遺伝子検査によって行われます。

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テスト

病気の初期段階では、細胞遺伝学的手法が用いられます。この手法では、患者から細胞断片を採取し、これに葉酸を添加して染色体の変化を誘発します。一定期間が経過すると、染色体の一部に顕著な菲薄化が認められます。これは脆弱X症候群の存在を示す兆候です。

しかし、この検査は、葉酸を含むマルチビタミン剤の普及により精度が低下しているため、病気の後期の診断には適していません。

マーティン・ベル症候群の総合診断は分子遺伝学的検査であり、遺伝子内のいわゆるトリヌクレオチド反復の数を決定することから始まります。

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機器診断

機器診断法の中でも非常に特異性の高い方法がPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）であり、これを用いてX染色体に含まれるアミノ酸残基の構造を調べ、マーティン・ベル症候群の有無を判定することができます。

病理学的診断には、PCRとキャピラリー電気泳動法を組み合わせた、より特異的な別の方法もあります。この方法は非常に正確で、原発性卵巣不全や失調症候群の患者における染色体異常を検出します。

脳波による診断を行うことで、この疾患の有無を判定できます。この疾患の患者は、脳の生体電気活動が類似していることが示されています。

差動診断

この症候群を疑うのに役立つ差別化方法には次のものがあります。

• 臨床的 - 患者の 97.5% に明らかな知的障害 (中度または重度) が見られます。62% は耳が大きく突き出ています。68.4% は顎と額が大きく突き出ています。男児の 68.4% は睾丸が肥大しており、41.4% は言語の特殊性 (不均一な言語速度、制御できない音量など) が見られます。
• 細胞学的検査 - 血液をリンパ球培養で検査し、検査した細胞100個あたりの脆弱なX染色体を持つ細胞の数を決定します。
• 脳波検査 - マーティン・ベル症候群に特有の脳の電気インパルスの変化を記録します。

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処理 マーティン・ベル症候群

成人患者の治療には、抗うつ薬と精神刺激薬の併用が用いられます。薬物療法のプロセスは、心理学者と精神科医によって常にモニタリングされます。さらに、セレブロリジン（またはその誘導体）やサイトメジン（ソルコセリルやリダーゼなど）などの薬剤を用いたマイクロインジェクション法が、民間クリニックで実施されています。

失調症候群の発症には、血液凝固抑制薬や向知性薬が使用されます。さらに、アミノ酸混合物や血管保護薬が処方されます。原発性卵巣不全の女性には、生薬やエストロゲンを用いた治療が処方されます。

グルタミン受容体拮抗薬も治療に使用されます。

伝統的に、マーティン・ベル症候群の治療には、病気の原因ではなく症状に作用する薬が使用されます。この療法には、抗うつ薬、神経弛緩薬、精神刺激薬の処方が含まれます。すべての薬が小児に適応しているわけではないため、薬のリストはかなり限られています。3歳（処方される最も早い年齢）以降に使用できる神経弛緩薬には、点眼薬と錠剤のハロペリドール、溶液のクロルプロマジン、点眼薬のペリシアジンなどがあります。したがって、小児に対するハロペリドールの投与量は、体重に応じて計算されます。成人の場合、投与量は個別に処方されます。経口摂取し、最初は0.5～5mgを1日2～3回服用し、その後徐々に10～15mgまで増量します。症状が改善したら、得られた状態を維持するために低用量に切り替えます。精神運動性興奮の場合は、5～10mgを筋肉内または静脈内に投与します。30～40分後に複数回投与することも可能です。1日あたりの投与量は100mgを超えてはなりません。副作用として、吐き気、嘔吐、筋痙攣、血圧上昇、不整脈などが報告されています。高齢者は、突然の心停止の症例が報告されており、遅発性ジスキネジア（不随意運動）が現れる可能性があるため、特別な注意が必要です。

抗うつ薬は脳組織の活動を高め、抑うつや緊張を和らげ、気分を改善します。マーティン・ベル症候群の治療に5～8歳から推奨されるこれらの薬剤には、クロミプロミン、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミンなどがあります。フルオキセチンは、1日20mgから開始し、必要に応じて80mgまで増量し、1～2回（できれば午前中）の食事中に経口投与します。高齢者には60mgを超える用量は推奨されません。治療期間は医師が決定しますが、最長5週間までとします。

副作用として、めまい、不安感、耳鳴り、食欲不振、頻脈、浮腫などが起こる可能性があります。高齢者、心血管疾患、糖尿病のある方には注意が必要です。

精神刺激薬は、外部刺激の知覚を高めるために使用される向精神薬であり、聴覚、反応、視覚を鋭敏にします。

ジアゼパムは、神経症、不安、てんかん発作、痙攣の鎮静剤として処方されます。経口、静脈内、筋肉内、直腸内（直腸内）に投与されます。病気の重症度に応じて個別に処方され、最小用量は5～10mg、1日5～20mgです。治療期間は2～3ヶ月です。小児の場合、投与量は体重と個々の特性を考慮して決定されます。副作用には、無気力、無関心、眠気、吐き気、便秘などがあります。アルコールとの併用は危険であり、薬物依存を引き起こす可能性があります。

マーティン・ベル症候群の治療において、動物由来の薬剤（脳由来）であるセレブロライセート、セレブロリジン、セレブロライセートMの導入により症状が改善した症例があります。これらの薬剤の主成分はペプチドであり、ニューロンにおけるタンパク質産生を促進し、不足しているタンパク質を補充します。セレブロリジンは5～10 mlの注射液として投与され、治療コースは20～30回の注射で構成されます。この薬は1歳以上の子供に処方され、1ヶ月間毎日1～2 mlを筋肉内投与します。繰り返し投与することも可能です。副作用として発熱があり、妊婦には禁忌です。

葉酸による治療が試みられましたが、行動面の改善（攻撃性や多動性の低下、言語能力の改善）のみが見られ、知的レベルには変化が見られませんでした。病状を改善するために、葉酸の処方に加え、理学療法、言語療法、教育的・社会的矯正が適応となります。

リチウム製剤も効果的であると考えられており、患者の社会環境への適応と認知活動を改善するのに役立ちます。さらに、社会における行動を規制する効果もあります。

マーティン・ベル症候群の治療には、抗うつ剤としてハーブを使用することが可能です。緊張や不安を和らげ、睡眠を改善するハーブには、バレリアン、ペパーミント、タイム、セントジョーンズワート、カモミールなどがあります。煎じ薬の作り方は以下の通りです。乾燥ハーブ小さじ1杯につき、熱湯1杯を用意し、少なくとも20分間煎じます。主に就寝前または午後に服用してください。スプーン1杯の蜂蜜を加えると効果的です。

理学療法治療

神経症状を解消するために、プールでの運動、筋肉の弛緩、鍼治療などの特別な理学療法処置が行われます。

外科的治療

治療の重要な段階として、形成外科手術、つまり患者の外見を改善する手術も挙げられます。四肢や耳介、そして性器の形成外科手術も行われます。また、女性化乳房や尿道上裂の矯正、その他の外見上の欠陥の矯正も行われます。

防止

この病気を予防する唯一の方法は、妊婦の出生前スクリーニングです。病理を早期発見できる特別な検査があり、発見後は妊娠中絶が推奨されます。代替手段として、体外受精が用いられ、健康なX染色体を子供に受け継がせることができます。

患者の予防は、遺伝子変異が再発したか、それとも遺伝によるものかによって異なります。そのため、分子遺伝学的診断が行われます。検査で親族に「脆弱X染色体」が認められなかったという事実は、変異が「新鮮」であることを示しており、マーティン・ベル症候群の子どもが生まれるリスクは非常に低いことを意味します。罹患した家族がいる場合、この検査は再発を防ぐのに役立ちます。

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予測

マーティン・ベル症候群の予後は生涯にわたって良好ですが、回復は期待できません。平均余命は病気の重症度と関連する障害によって異なります。患者は通常の生活を送ることができます。重症型のマーティン・ベル症候群では、生涯にわたる障害のリスクがあります。

平均寿命

マーティン・ベル症候群は健康に重大な悪影響を与えないため、この病状と診断されたほとんどの人の平均余命は標準的な指標と変わりません。

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