MODY糖尿病

MODY型糖尿病とは？これは、インスリン産生の異常と体内の糖代謝障害を伴う遺伝性の糖尿病で、若年期（25歳まで）に発症します。ICD-10では、この疾患のコード番号はE11.8です。

現在、MODY 糖尿病 (若年成人発症型糖尿病) という用語は、内分泌学では、膵臓ホルモンであるインスリンの分泌における遺伝的欠陥で、10 歳から 40 歳の間に発症する可能性がある、単一遺伝子性の若年性糖尿病 (単一遺伝子性の若年性糖尿病) を定義するために使用されています。

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疫学

WHOによると、インスリン非依存型2型糖尿病の若年患者のうち、実際には1～2%が若年性単一遺伝子性糖尿病（MODY）を患っています。概算では、世界中で100万人あたり70～110人がMODY型糖尿病に罹患しているとされています。

アメリカ糖尿病協会の統計によると、MODY 型糖尿病は米国で診断された糖尿病症例の最大 5% を占めています。

英国の内分泌学者は、若年層の単一遺伝子性糖尿病の有病率を、国内の全糖尿病患者の2%（約4万人）と推定しています。しかし、専門家はこのデータは正確ではないと指摘しており、さらに、MODY症例の80%以上が、現在、より一般的なタイプの糖尿病として診断されています。英国診断検査センターの報告書の一つには、100万人あたり68～108人という数値が含まれています。英国で最も一般的な糖尿病のタイプは、MODY 3（症例の52%）とMODY 2（32%）です。

ドイツで実施された研究では、特定された 2 型糖尿病の症例の最大 5% が MODY 糖尿病表現型である可能性があり、15 歳未満の患者ではこの数字は 2.4% であると結論付けられています。

いくつかのデータによると、アジア諸国の患者では MODY 型糖尿病の有病率が有意に高いことが観察されています。

臨床統計によると、最も多く診断されるのはMODY型糖尿病1、2、3です。また、MODY型8（糖尿病性膵外分泌機能不全症候群）、MODY型9、10、11、13、14といった型は極めて稀にしか検出されません。

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原因 MODY糖尿病

研究によりMODY型糖尿病の主な原因が特定されており、これは膵臓の内分泌β細胞（ランゲルハンス島に集中）のインスリン分泌機能の遺伝的要因による疾患です。この病態は常染色体優性遺伝、つまり両親のどちらかが変異遺伝子を持つ場合に発症します。MODY型糖尿病の主なリスク要因は、2世代以上にわたる糖尿病の家族歴です。この家族歴があると、体重、生活習慣、民族などに関わらず、遺伝性疾患が子供に受け継がれる可能性が高まります。

MODY型糖尿病の各タイプには、臨床症状や発症年齢に影響を与える様々なアミノ酸置換など、特異的な病理学的変化が特定されています。また、遺伝性変異が生じた遺伝子に応じて、MODY型糖尿病の表現型またはタイプが区別されます。現在までに、GCK、HNF1A、HNF4A、IPF1、HNF1B、NEUROD1、CEL、ABCC8、KCNJ11、INS、Pax4、KLF11、BLKの13の遺伝子で変異が特定されています。

このように、MODY型糖尿病1型の原因は、HNF4A遺伝子（肝細胞核因子4α）の変異です。一方、MODY型糖尿病2型は、グルコースをグリコーゲンに変換するために必要なグルコキナーゼ酵素（GCK）の遺伝子異常によって発症します。HNF4A遺伝子は、血糖値に応じて膵臓で産生されるインスリン量を調節します。このタイプの単一遺伝子性糖尿病（新生児期から16～18歳にかけて発症）の患者では、膵臓β細胞のグルコースに対する感受性が低下するため、血糖値が6～8mmol/lまで上昇することがあります。

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病因

MODY3型糖尿病の病因は、肝細胞核因子1αをコードするホメオボックス遺伝子HNF1Aの変異と関連しています。糖尿病は思春期に発症し、腎血糖閾値（糖尿）の低下を示しますが、加齢とともに血糖値が上昇します。

MODY 4型糖尿病は、IPF1遺伝子（膵臓のインスリンプロモーター因子1をコードする遺伝子）の変異により発症し、膵臓の機能に重大な障害を伴います。MODY 5型糖尿病は、HNF1B遺伝子（肝細胞核因子1β）の変異により発症します。MODY 6型糖尿病は神経分化因子1遺伝子（Neurod1）の変異により発症します。MODY 7型糖尿病は、KLF11遺伝子（膵臓β細胞におけるインスリン発現レベルを調節する遺伝子）の変異により発症します。

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症状 MODY糖尿病

MODY型糖尿病の臨床症状は、遺伝子サブタイプによって異なります。例えばMODY 1型など、一部の病型では、多尿（排尿量の増加）、多飲（喉の渇きの増加）、そして臨床検査で確認される血糖値の上昇といった典型的な高血糖症状が見られます。

MODY 1 型糖尿病ではインスリンが不足するため、細胞の炭水化物欠乏を伴う進行性の糖尿病性ケトアシドーシスが発生する可能性があります。この糖尿病性ケトアシドーシスでは pH バランスが崩れ、血液と間質液の酸性度が上昇し、昏睡状態を引き起こす恐れのある全身性代謝障害が発生します。

同時に、多くの場合、単一遺伝子性若年性糖尿病は、MODY 2 および MODY 3 表現型の場合のように無症状であり、別の理由で検査中にわずかに高い血糖値が検出され、偶然に診断されます。

したがって、MODY 2 型糖尿病の経過には、他の兆候がない場合、血糖値の中程度の上昇 (8 mmol/l 以下) が伴います。

MODY 3型糖尿病では、思春期またはそれより少し後、糖代謝障害と高血糖という形で最初の兆候が現れます。さらに、血糖値は完全に正常であるにもかかわらず、糖尿傾向が認められ、糖尿病と診断される前に腎症を発症することがあります。加齢とともに、膵臓のβ細胞の機能不全と肝臓のインスリン抵抗性がより顕著になり、ある段階では内因性インスリンが必要になります。

MODY 型糖尿病 4 の症状は、あらゆる年齢 (ほとんどの場合 18 歳以降から老年期まで) で現れる可能性があり、重度の高血糖、膵臓の機能不全 (部分的無形成症)、吸収不良症候群 (体重減少、脱水、貧血、下痢、筋力低下、けいれんなど) として現れます。

MODY 5 型糖尿病 (10 歳以上の患者) の最も特徴的な臨床症状として、専門家は腎臓の嚢胞形成、血中尿酸値の上昇、肝機能障害、生殖器の解剖学的欠陥の存在を強調しています。

合併症とその結果

MODY 型糖尿病の表現型のほとんどは（MODY 2 型を除く）、1 型および 2 型糖尿病で見られるのと同じ短期的および慢性的な影響や合併症を引き起こす可能性があります。

• ケトアシドーシスおよび糖尿病性昏睡;
• 出血や網膜剥離による眼の網膜の損傷により失明に至る。
• 糖尿病性血管症（血管の脆弱性、血管閉塞の傾向）
• 四肢の感覚喪失（多発神経障害）
• 糖尿病性足病;
• 腎機能障害;
• 皮膚および皮下軟部組織の治癒不良な栄養性潰瘍。
• 心血管疾患を発症するリスクが高い。

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診断 MODY糖尿病

現在、MODY型糖尿病の診断は、正確な診断が遺伝子検査によってのみ可能であるという点で複雑です。糖尿病の家族歴は、このタイプの糖尿病が特定の患者に影響を与えていることを間接的に示唆する可能性があります。

定期的な検査には以下のものが含まれます（詳細については、「糖尿病の診断」を参照してください）。

• 血糖値の検査（空腹時に実施）
• ブドウ糖耐性を調べるOTTGテスト（ブドウ糖負荷後）
• HbA1c（グリコヘモグロビン）とCペプチドの血液検査。
• インスリン産生β細胞に対する自己抗体の血液検査。
• 尿中の糖含有量の分析;
• 尿検査（微量アルブミン、アミラーゼ、アセトン）
• トリプシンの便検査。

MODY を診断するには、機器による診断（膵臓の超音波検査）が必要になる場合があります。

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差動診断

鑑別診断は、MODY 型糖尿病または 1 型もしくは 2 型糖尿病の存在、この疾患の自己免疫形態、ランゲルハンス島ベータ細胞のミトコンドリアのミトコンドリア機能不全、および他の病因による炭水化物代謝病変を特定するように設計されています。

処理 MODY糖尿病

すべてのタイプの単一遺伝子性若年性糖尿病は生涯にわたる病気であり、MODY 糖尿病の治療は血糖値を可能な限り正常に維持することを目的としています。

原則として、MODY 2型糖尿病の治療効果は食事療法に限定されます。詳しくは「2型糖尿病の食事療法」をご覧ください。また、適度な運動を含む理学療法も効果的です。これらを組み合わせることで、血糖値とコレステロール値を生理的に許容できるレベルに維持することができ、合併症のリスクを軽減するだけでなく、組織への酸素飽和度と過剰なカロリーの燃焼を促進します（肥満がある場合）。

MODY型糖尿病（MODY 1、MODY 3、MODY 4）の治療における確かな進歩は、インスリン注射からスルホニル尿素系経口血糖降下剤への置き換えです。しかし、MODY 1、MODY 5、MODY 6などの糖尿病では、インスリン療法は避けられません。

スルホニル尿素誘導体であるグリクラジド（商品名：ディアミクロン、グリミクロン、ディアベトン、メドクラジド）、グリベンクラミド（アンチベット、ギレマール、グリバミド、グルコベン）、グリクビドン（グルレノーム）、グリメピリド（アマリル、グレマズ、グルメックス、ディアメリド）は、膵臓のβ細胞を活性化し、インスリン分泌を促進します。MODY型糖尿病の治療において、これらの薬剤は依然として第一選択の血糖降下薬です。

例えば、内分泌科医はグリクラジド（80mg錠）を1日2回1錠ずつ処方します。この薬剤に対するアレルギー反応の可能性は否定できません。禁忌には、急性感染症、重度の肝不全および/または腎不全、18歳未満、妊娠および授乳中が含まれます。

ジメチルビグアニドは、メトホルミン（他の商品名：塩酸メトホルミン、メトスパニン、フォルメチン、グリホルミン、グリコン、グリコメット、グリミンフォール、シオフォール）の有効成分です。メトホルミンはグルコースの生成を阻害し、肝臓におけるグリコーゲンの蓄積を減少させます。メトホルミンは食後に1錠（0.5～0.85g）を1日2回服用します。

この薬は、感染症、肝疾患および腎疾患、急性心不全、15歳未満の小児、および妊婦には禁忌です。ジメチルビグアナイドの使用は、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛を引き起こす可能性があり、長期使用により巨赤芽球性貧血を発症するリスクがあります。

血糖降下剤ピオグリタゾン（ピオグリット、ディアブノルム、ディアグリタゾン、アマルビア）はグリタゾン系薬剤に属し、肝臓に作用してインスリン抵抗性を低下させます。1日1回1錠（15～30mg）を服用します。この薬剤の禁忌は、1型糖尿病、重度の心不全、妊娠および授乳中などです。18歳未満の患者にはピオグリタゾンの使用は推奨されません。副作用には、低血糖、貧血、頭痛、筋肉痛、浮腫、ビリルビン上昇、カルシウム値低下などがあります。

防止

他の多くの遺伝性疾患と同様に、MODY型糖尿病を予防することは不可能です。患者がこの病気を発症する素因を持っている場合、医師は肥満を避けることを推奨します。もちろん、肥満は病気を予防するものではありませんが、症状の発現を遅らせるのに役立ちます。

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予測

MODY 2型の患者は、高血糖が軽度であるため、予後が最も良好です。他のタイプのMODY型糖尿病は、時間の経過とともに進行する傾向があります。

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