ネクサバール

ネクサバールは腫瘍細胞の増殖を抑制する薬です。

この薬剤には、キナーゼサブカテゴリーに属する複数の酵素の作用を阻害するソラフェニブという成分が含まれています。これらのキナーゼには、細胞内キナーゼだけでなく、細胞表面に存在するキナーゼ（BRAFおよびc-CRAFとFLT-3、KITとVEGFR-1、2、3、およびRETとPDGFR-β）も含まれます。ソラフェニブによって作用が阻害される多くのキナーゼは、腫瘍細胞へのシグナル伝達、血管新生およびアポトーシスのプロセスに関与しています。

適応症 ネクサバラ

広範囲に広がる腎細胞癌の治療に用いられます。例えば、インターフェロンαやIL-2を用いた過去の治療で効果がなかった進行期腎細胞癌患者に処方されます。

さらに、肝細胞癌の治療にも使用されます（この病態に対する選択薬として）。

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リリースフォーム

治療薬は錠剤で、ブリスターパックに28錠入っています。1箱に4錠入っています。

薬力学

試験では、ソラフェニブは胸腺除去マウスにおけるヒト肝細胞癌、腎細胞癌、およびその他のいくつかのヒト腫瘍異種移植を阻害することが示されました。

腎細胞癌および肝癌のモデルでは、腫瘍組織内の血管新生が減少し、腫瘍細胞内のアポトーシスが増加していることが示されています。肝癌モデルでは、ソラフェニブ投与により腫瘍細胞へのシグナル伝達も減少することが示されています。

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薬物動態

ソラフェニブを経口投与した場合、バイオアベイラビリティは約38～49%です。半減期は25～48時間です。

ソラフェニブを7日間サイクルで反復投与すると、体内の薬剤蓄積量は（錠剤を単回投与した場合と比較して）2.5～7倍に増加します。1週間の連続投与で、ソラフェニブの平衡血清濃度（CmaxとCminの比が2未満）が達成されます。

ソラフェニブのCmax値は経口投与後3時間後に測定されます。中程度の脂肪を含む食品と一緒に服用した場合、薬物のバイオアベイラビリティはほぼ変化しませんが、脂肪分の多い食品と一緒に服用した場合、空腹時と比較して29%低下します。

0.4 g を超える用量を投与すると、血清 Cmax および AUC が非線形に増加します (得られる値は線形動態の場合に予想される値よりも低くなります)。

試験管内試験では、ソラフェニブの99.5%がタンパク質に合成されたことが示されました。

ソラフェニブの酸化は肝臓でCYP3 A4因子によって行われます。これと同時に、UGT1 A9によるグルクロン酸抱合が起こります。消化管では、薬物抱合体が細菌のグルクロン酸分解酵素の作用によって分解され、その結果、非抱合型活性成分が再吸収されることを考慮する必要があります（ネオマイシンとの併用投与は消化管における非抱合型成分の形成を減少させ、その結果、薬物の平均バイオアベイラビリティが54%低下します）。

薬液（0.1g）を経口投与後、14日以内に約96%の物質が排泄されました（77%は腸管から、19%は誘導体として腎臓から排泄されました）。約51%の薬物は未変化体のまま腸管からのみ排泄され、尿中には未変化体は認められませんでした。

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投薬および投与

抗腫瘍剤の使用経験がある医師のみがこの薬剤を使った治療を行うことができます。

1日に必要な服用量は0.8g（0.2g錠2錠を1日2回）です。脂肪分の多い食品と一緒に服用しないでください。錠剤はそのまま飲み込み、多量の水で服用してください。

治療サイクルの期間は、耐性と薬効を考慮して医師が選択します。強い毒性徴候が認められた場合は薬剤の投与を中止し、軽度または中等度の副作用が認められた場合は薬剤の投与量を減らすか、治療をしばらく中止します。

必要に応じて、1 日の摂取量を 0.4 g に減らし、2 回に分けて服用してください。

毒性指標の重症度を考慮して、投与量は以下の計画に従って変更されます。

• 表皮毒性の第 1 度 – 薬剤の投与量を調整せずに治療を継続します。追加の対症療法物質が処方されます。
• 第2度（初回発作） - 薬剤の1日投与量を0.4gに減量し、対症療法も実施します。28日後に毒性徴候が消失するか、第1度毒性まで低下した場合は、投与量を0.8gに増量します。効果が見られない場合は、症状が消失するか、第1度毒性まで低下するまで治療を中止します。その後、1日0.4gの投与量（28日サイクル）で治療を再開します。毒性徴候が消失するか、第1度毒性まで低下した場合は、投与量を0.8gに増量します。
• 2 度（2/3 回目のエピソード） - 投与量は 1 回目のエピソードの場合に使用された計画に従って変更されますが、コース回復中は、0.4 g の投与量を無期限に使用する必要があります。
• グレード 2 (4 回目のエピソード) – 患者の状態と治療に対する個人的な反応を考慮して、ソラフェニブを中止する必要があります。
• グレード3（初回発作） – 直ちに対症療法を行い、ソラフェニブの投与を7日間以上中止します（毒性の徴候がグレード1まで弱まるか、完全に消失するまで）。その後、0.4g（28日間投与）の用量で治療を再開し、その後、毒性がグレード1を超えないか、全く発現しない場合は、用量を0.8gに増量します。
• 3 度（2 回目のエピソード） - 1 回目のエピソードで使用した治療法で投与量が変更されますが、治療サイクルの回復中に、無期限の範囲内で 0.4 g の 1 日投与量が摂取されます。
• グレード 3 (3 回目の発作) – ネクサバール治療の完全な中止が必要です。

腎機能障害または腎不全のリスク要因のある人は、この薬を服用している間は EBV レベルをモニタリングする必要があります。

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妊娠中に使用する ネクサバラ

ソラフェニブは試験中に動物（性別に関係なく）の生殖活動を阻害しました。

妊娠中の薬剤に関する適切な試験は実施されていません。動物実験から得られた情報によると、この薬剤には重大な生殖毒性が認められています。例えば、ネクサバールを妊婦に投与すると、胎児の先天異常や子宮内死亡を引き起こす可能性があります。

ラットでの試験では、ソラフェニブが胎盤を通過することが示されており、この薬が胎児の血管新生を阻害する可能性があることが示唆されている。

ソラフェニブの使用中は、確実な避妊法を実施する必要があります。リスクの可能性を考慮し、治療中は妊娠を計画しないでください（妊娠可能年齢の女性には、本剤の毒性作用について説明してください）。また、本剤の投与中止後少なくとも14日間は、確実な避妊法を実施する必要があります。

妊娠中は、厳密な適応症に対してのみ薬が処方され、その決定は主治医によって行われます。

ヒトの母乳中への薬剤の排泄に関する情報はありません。動物実験では、未変化体ソラフェニブおよびその誘導体が母乳中に排泄されることが確認されています。

ネクサバールを使用するときは授乳を中止する必要があります。

禁忌

主な禁忌：

• ソラフェニブまたはその薬剤の賦形剤に関連する重度の過敏症。
• カルボプラチンとパクリタキセルによる治療を受けている扁平上皮肺癌患者への投与。

このような違反があった場合には注意が必要です。

• 活動期の冠動脈症候群または最近の心筋梗塞の病歴（このような患者群における薬剤の安全性は研究されていないが、ボランティアにおいて心筋虚血を発症するリスクの増加が観察された）;
• 異なる性質を有するQT間隔指標の延長（たとえば、この指標に影響を及ぼす薬物の使用、先天性疾患、または心電図の測定値にそのような変化が観察される病状）
• 重度の肝胆道機能障害（ソラフェニブは主に肝臓から排泄されるため、このような障害を持つ人を対象とした試験は実施されていません）。

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副作用 ネクサバラ

ソラフェニブの最も重篤な副作用としては、心筋梗塞または虚血、高血圧性危機、消化管の穿孔、薬剤誘発性肝炎および出血などがあります。

多くの場合、この薬の使用により、腸障害、脱毛症、表皮発疹、LPS などの症状が現れました。

臨床試験では、以下の悪性症状の発現が確認されました。

• 感染性または侵襲性の病変：感染によって引き起こされる毛包炎または合併症。
• 血液機能障害：好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、および貧血。
• 中枢神経系の機能障害：うつ病エピソード、耳鳴り、感覚性多発神経障害、および治癒可能な後天性白質脳症。
• 心血管系に影響を及ぼす障害：うっ血、高血圧性危機、虚血または心筋梗塞、QT間隔の延長および出血（消化管または脳に影響を及ぼす）。
• 呼吸器系に関連する症状：肺炎（間質性肺炎も含む）、鼻漏、嗄声、呼吸困難。
• 胃腸障害：嘔吐、口内炎、腸障害、胃食道逆流症、消化不良および吐き気の兆候、ならびに胃腸管の穿孔、胃炎、嚥下障害または膵炎。
• 肝胆道機能の問題：黄疸、薬剤性肝炎、高ビリルビン血症、胆管炎または胆嚢炎。
• 筋骨格系に影響を及ぼす病変：筋肉痛、横紋筋融解症、関節痛。
• 泌尿生殖器系に関連する障害：女性化乳房、腎不全、勃起不全。
• 代謝障害：食欲不振、低カルシウム血症または低ナトリウム血症、甲状腺機能低下症または亢進症、脱水、ALTまたはAST値の上昇、リパーゼ、アミラーゼ、アルカリホスファターゼの増加、血清リン値の減少、INRまたはプロトロンビン値の変化。
• その他の悪影響の兆候：インフルエンザのような症状、体重の変化、疲労感の増加、さまざまな場所の痛み、脱力感。
• アレルギー症状：アナフィラキシー、蕁麻疹、クインケ浮腫および表皮症状（痒み、湿疹、脱毛症、LPS、SJS、ニキビ、表皮扁平上皮癌、紅斑、TEN、放射線皮膚炎および白血球破砕性血管炎を含む）。

ネクサバール服用中に治療抵抗性の血圧上昇が認められた場合は、服用を中止する必要があるかもしれません。また、重度の出血が起こった場合も、ネクサバールの服用を中止する必要があるかもしれません。

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過剰摂取

試験は0.8gを1日2回服用する用量で実施されました。この場合、個々の患者において表皮症状および下痢が観察されました。高用量での試験は実施されていません。患者において過剰摂取が疑われる場合は、治療を中断し、症状を緩和する薬剤を用いた治療コースを実施する必要があります。

現時点では、ソラフェニブ中毒の場合の具体的な治療法に関する情報はありません。

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他の薬との相互作用

ドセタキセルまたはイリノテカンと併用してこの薬を投与する場合には、細心の注意が必要です。

CYP3 A4の作用を誘導する物質は、ソラフェニブと併用すると、代謝プロセスを促進し、未変化体の血清濃度を低下させます。ネクサバールは、デキサメタゾン、フェニトイン、リファンピシン、およびセントジョーンズワート、フェノバルビタール、カルバマゼピンとの併用には細心の注意が必要です。

試験の結果、ケトコナゾールはソラフェニブとの併用においてAUC値に影響を与えませんでした。CYP3 A4活性を阻害する薬剤と併用した場合、薬物動態に変化が生じる可能性は極めて低いと考えられます。

試験では、この薬はワルファリンを使用している人のINRレベルにほとんど影響を与えなかったが、ワルファリンと併用する場合はPTとINRレベルの注意深い監視が必要である。

本剤とカルボプラチン、パクリタキセルを併用すると、これらの物質の曝露量が増加する可能性があります。カルボプラチンとパクリタキセルの併用期間中にソラフェニブの投与を3日間中断した場合、これらの薬剤の薬物動態に有意な変化は認められませんでした。パクリタキセルとカルボプラチンを併用する必要がある場合は、ネクサバールの投与を3日間中断する必要があります。

この薬剤はカペシタビンへの曝露レベルを 15 ～ 50% 増加させます (ただし、このような作用の臨床的意義に関する情報はありません)。

ネオマイシンとの併用は、ソラフェニブのバイオアベイラビリティの低下を引き起こします（肝臓、腸、および胃腸内微生物叢における薬物の代謝プロセスへの影響による）。

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保管条件

ネクサバールは、小さなお子様の手の届かないところに、標準温度で保管してください。

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賞味期限

ネクサバールは医薬品の販売日から36ヶ月以内に使用することができます。

お子様向けアプリケーション

小児科における薬物の使用は禁止されています。

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類似品

この薬の類似品としては、タイバーブ、ヴォトリエント、スーテントとジオトリフ、スプリセル、イブランスとタフィンラー、さらにイマテロ、タシグナ、イマチニブがあります。

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