リボムスチン

ベンダムスチン塩酸塩は、二機能性アルキル化活性を有するアルキル化抗癌剤です。

適応症 リボムスチン

• フルダラビンとの併用療法が不適切な場合の慢性リンパ性白血病（ビネ分類 B および C）の第一選択療法。
• リツキシマブまたはリツキシマブを含む治療中または治療後 6 か月以内に病気が進行した低悪性度非ホジキンリンパ腫に対する単剤療法。- 幹細胞移植が不適切であり、サリドマイドまたはボルテゾミブを使用した診断時に臨床的神経障害を有する 65 歳以上の多発性骨髄腫 (Dury-Salmon 分類のステージ II で進行またはステージ III) に対するプレドニゾンとの併用による第一選択療法。

リリースフォーム

1バイアルには25mgまたは100mgのベンダムスチン塩酸塩が含まれています。

添加物：マンニトール（E 421）。

輸液調製用の濃縮液調製用粉末。

主な物理化学的性質: 微結晶色の白色粉末。

薬力学

ベンダムスチン塩酸塩の抗腫瘍作用および細胞毒性作用は、主に一本鎖および二本鎖DNA分子のアルキル化による架橋形成によるものです。その結果、DNAのマトリックス機能とその合成が阻害されます。

ベンダムスチン塩酸塩の抗腫瘍効果は、さまざまな腫瘍細胞株（乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、さまざまな種類の白血病）に対する多数のin vitro研究、および腺腫瘍、肉腫、リンパ腫、白血病、小細胞肺がんのさまざまな実験モデルに対するin vivo研究で確認されています。

ベンダムスチン塩酸塩の活性プロファイルはヒト腫瘍細胞で明らかであり、他のアルキル化剤のものと異なっていました。

ベンダムスチン塩酸塩は、耐性機構の異なるヒト腫瘍細胞株において、全く交差耐性を示さないか、軽度な交差耐性しか示しません。これは少なくとも部分的には、他のアルキル化剤と比較してDNAとの相互作用が長く持続することによるものです。さらに、臨床試験では、ベンダムスチンとアントラサイクリン系薬剤、アルキル化剤、またはリツキシマブとの間に完全な交差耐性は認められないことが示されています。しかしながら、少数の症例において、

薬物動態

分布

ベンダムスチン120 mg/m 2 体表面積を30分間静脈内注入した後の第1相半減期（t 1/2 ）は28.2分であった。30分間の静脈内注入後の中心分布容積は19.3 Lであった。平衡状態でのボーラス投与後の分布容積は15.8～20.5 Lであった。

有効成分の95%以上が血漿タンパク質（主にアルブミン）に結合します。

代謝

ベンダムスチン塩酸塩は主に肝臓で代謝されます。ベンダムスチン塩酸塩が体内から排泄される主な経路は、加水分解によってモノヒドロキシベンダムスチンおよびジヒドロキシベンダムスチンが形成されることです。シトクロムP450アイソザイムCYP 1A2は、肝臓におけるN-デスメチルベンダムスチンおよび代謝物であるγ-ヒドロキシベンダムスチンの生成に関与しています。ベンダムスチンの代謝におけるその他の重要な経路としては、グルタチオンへの結合が挙げられます。in vitro試験において、ベンダムスチンはCYP 1A4、CYP 2C9/10、CYP 2D6、CYP 2E1、およびCYP ZA4を阻害しません。

排泄

12名の被験者に120 mg/m 2 の用量で30分間点滴投与した後の平均全クリアランスは639.4 mL/分でした。投与量の約20%が24時間以内に尿中に排泄されました。

尿中に排泄される未変化ベンダムスチンおよびその代謝物は、以下の降順で分布します：モノヒドロキシベンダムスチン > ベンダムスチン > ジヒドロキシベンダムスチン > 酸化代謝物 > N-デスメチルベンダムスチン。

極性代謝物は主に胆汁とともに排泄されます。

肝機能障害における薬物動態

腫瘍/転移臓器への転移が30～70%あり、肝機能がわずかに低下している患者（血清ビリルビン< 1.2 mg/dL）では、肝機能および腎機能が正常な患者と比較して、ベンダムスチンの最大血漿濃度（C mah ）、最大血中濃度到達時間（t mah ）、薬物動態曲線下面積（AUC）、β相半減期（t 1/2β ）、分布容積、クリアランスおよび排泄の値に有意差は認められませんでした。

腎機能障害における薬物動態

クレアチニンクリアランスが10 mL/分を超える患者（透析患者を含む）では、肝機能および腎機能が正常な患者と比較して、β相（t 1/2β）、分布容積および排泄において有意差は認められなかった。

高齢患者

薬物動態試験には84歳までの患者が参加しました。Bic因子はベンダムスチン塩酸塩の薬物動態に有意な影響を及ぼしません。

投薬および投与

30〜60 分かけて投与するように設計されています。

リボムスチンは、抗腫瘍療法の経験を持つ医師の監督下でのみ使用してください。本剤投与中は、使用上の指示を厳守してください。

骨髄機能の抑制は、化学療法による血液毒性の増強と関連しています。末梢血白血球数<3×109/Lおよび／または血小板数<75×109/Lの場合、本剤の投与を開始しないでください（「禁忌」の項を参照）。

慢性リンパ性白血病の単剤療法

リボムスチンは、治療コースの 1 日目と 2 日目に 100 mg/m 2 の用量で投与され、この治療コースは 4 週間ごとに繰り返されます。

リツキシマブに反応しない低悪性度非ホジキンリンパ腫の単独療法。

リボムスチンは、治療コースの 1 日目と 2 日目に 120 mg/m 2 の用量で投与され、この治療コースは 3 週間ごとに繰り返されます。

多発性骨髄腫

リボムスチンは、治療コースの 1 日目と 2 日目に 120 ～ 150 mg/m 2 の用量で使用され、治療コースの 1 日目から 4 日目までは毎日 60 mg/m 2 の用量で、プレドニゾロンを静脈内または経口で投与します。この治療コースは 4 週間ごとに繰り返されます。

末梢血白血球数が3×109 / L未満および/または血小板数が75×109 / L未満の場合は、本剤による治療を中止してください。白血球数が4×109 / L以上、血小板数が100×109 / L以上になった場合は、治療を継続できます。

白血球、好中球、血小板の減少は通常14～20日後に観察され、回復は3～5週間後に見られます。治療中は血球数のモニタリングが推奨されます（「使用上の注意」の項を参照）。

非血液毒性については、治療開始前における一般毒性基準の悪化に基づいて用量を減量する必要があります。一般毒性基準のレベル3では用量を50%減量し、レベル4では薬剤の投与を中止することが推奨されます。

必要に応じて、治療コースの 1 日目と 2 日目に個別に投与量の減量を実施する必要があります。

肝機能障害のある患者への使用

薬物動態データに基づくと、中等度肝機能低下（血清ビリルビン値 < 1.2 mg/dL）の患者では用量調整は必要ありません。

中等度の肝機能障害（血清ビリルビン値1.2～3 mg/dL）の患者には、30%の減量が推奨されます。重度の肝機能障害（血清ビリルビン値3 mg/dL超）の患者への使用に関するデータはありません（禁忌の項を参照）。

腎機能障害のある患者への使用

薬物動態データに基づくと、クレアチニンクリアランスが10 mL/分を超える患者では用量調整は必要ありません。重度の腎機能障害患者における使用経験は限られています。

輸液の調製に関する推奨事項。

溶液を調製する際は、医療従事者の呼吸器、皮膚、粘膜を保護する必要があります（手袋と保護服を着用してください）。皮膚や粘膜に触れた場合は石鹸と水で洗い流し、目に入った場合は生理食塩水で洗い流してください。可能であれば、防水性・吸収性を備えた使い捨ての特殊保護具の使用をお勧めします。妊娠中の女性は細胞増殖抑制剤を希釈しないでください。

溶液を調製するには、リボムスチンのバイアルの内容物を以下に示すように注射用水に溶解します。

• 25 mg のベンダムスチン塩酸塩を含むバイアルに 10 ml の注射用水を加え、バイアルを振る。
• ベンダムスチン塩酸塩100mgの入ったバイアルに注射用水40mlを加え、バイアルを振る。

透明な溶液が得られた直後（通常 5 ～ 10 分後）、リボムスチンの全投与量を 0.9% 塩化ナトリウム溶液で希釈し、溶液の最終容量は約 500 ml になるはずです。

リボムスチンは 0.9% 塩化ナトリウム溶液でのみ希釈できます。他の注射液は使用しないでください。

無菌のルールを遵守する必要があります。

子供たち

リボムスチンは、薬効と安全性に関するデータが不足しているため、小児には使用されません。

禁忌

ベンダムスチン塩酸塩および/またはマンニトールに対する過敏症、授乳期間、重度の肝不全（ビリルビン値 > 3.0 mg/dL）、黄疸、重度の骨髄抑制および血液中の形態要素数の顕著な変化（白血球数が最大 <3×109 /Lおよび/または血小板数が <75×109 /Lまで減少）、治療前30日未満の外科的介入、感染症、特に白血球減少症を伴う感染症、黄熱病予防接種期間

副作用 リボムスチン

ベンダムスチン塩酸塩の最も一般的な副作用は、血液学的副作用（白血球減少症、血小板減少症）、皮膚毒性（アレルギー反応）、体質症状（発熱）、および胃腸症状（吐き気、嘔吐）です。

MedDRAによる分類/システム/組織	非常に頻繁に。 ≥ 1/10	多くの場合1/100以上1/10未満	まれに ≥ 1/1000 1/100未満まで	まれに1/10,000以上1/1000未満	非常にまれ < 1/10000	頻度不明（利用可能なデータから推定できない）
感染症と寄生虫感染	NOS感染。 日和見感染症（例：帯状疱疹、サイトメガロウイルス、B型肝炎）を含む	嚢胞性肺炎 肺炎	敗血症	原発性非定型肺炎
ドブロの新しい編成 質的、悪性	腫瘍崩壊症候群	骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病
血液とリンパ系	白血球減少症NOS*、血小板減少症、リンパ球減少症	出血、貧血、 好中球減少症	汎血球減少症	敗北 骨髄	溶血
免疫系	NOS過敏症反応*	アナフィラキシー反応、アナフィラクトイド反応	アナフィラキシーショック
神経系	頭痛	不眠症、 めまい	眠気、 失声症	味覚障害、知覚異常、末梢感覚神経障害、抗コリン症候群、神経障害、運動失調、脳炎
心臓側	動悸、狭心症、不整脈などの心臓機能障害	心嚢液貯留、心筋梗塞、心不全	頻脈	心房細動
血管	低血圧、高血圧。	急性循環 血管不全	静脈炎
呼吸器系、胸部および縦隔臓器。	肺機能障害	肺線維症
消化管障害	吐き気、青白く シャフト	下痢、便秘、口内炎	出血性食道炎、胃腸出血。
皮膚と皮下組織	脱毛症、 皮膚疾患 NAS。	紅斑、皮膚炎、そう痒症、斑丘疹性発疹、多汗症	スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、 好酸球増多および全身症状を伴う薬物反応（DRESS症候群）*
生殖器系および乳腺の障害	無月経	不妊
肝胆道疾患	肝不全
全身障害、投与部位の障害	粘膜の炎症、 脱力感、発熱。	痛み、発熱、脱水、食欲不振。	多臓器不全
臨床検査	ヘモグロビンの減少、クレアチニンと尿素の増加	アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン値、低カリウム血症
腎臓および泌尿生殖器疾患	腎不全

NOS - 別途指定なし。

* リツキシマブとの併用療法。

蕁麻疹、局所刺激および血栓性静脈炎、血管外への偶発的な投与後の軟部組織壊死、汎血球減少症、B 型肝炎ウイルスの再活性化、腫瘍崩壊症候群およびアナフィラキシーの散発的な報告があります。

アルキル化剤（ベンダムスチンを含む）を投与されている患者では、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病のリスクが高まります。二次腫瘍の発生は、化学療法の中止から数年後に発生する可能性があります。

過剰摂取

最大耐量は、3 週間に 1 回、リボムスチン 280 mg/m 2 を 30 分間注入することであった。

グレード 2 の毒性の一般基準の心臓イベントは、虚血性 ECG 変化によって現れ、用量依存性の境界にあると評価されました。

さらに、3週間ごとに1日目と2日目にリボムスチンを30分間点滴投与する試験では、最大耐量は180 mg/m 2でした。用量制限毒性はグレード4の血小板減少症でした。この治療レジメンでは、心毒性は用量制限毒性ではありませんでした。

過剰摂取した場合、副作用の発現が増強される可能性があります。

治療法

特効薬はありません。血液学的副作用を軽減するために、骨髄移植、輸血療法（血小板、赤血球塊）、あるいは造血成長因子の使用が必要になる場合があります。ベンダムスチン塩酸塩またはその代謝物は、透析中にわずかに除去されます。

他の薬との相互作用

生体内での研究は行われていません。

リボムスチンを骨髄抑制剤と併用すると、リボムスチンおよび／または骨髄に作用する薬剤の効果が増強される可能性があります。患者の全身状態を悪化させる、または骨髄機能を抑制する薬剤を投与すると、リボムスチンの毒性作用が増強される可能性があります。

リボムスチンをシクロスポリンまたはタクロリムスと併用すると、著しい免疫抑制が生じ、リンパ増殖のリスクが生じる可能性があります。

細胞増殖抑制剤は、生ワクチン接種後の抗体産生を低下させ、感染症のリスクを高める可能性があり、致命的となる可能性があります。基礎疾患により免疫力が低下している患者では、このリスクはさらに高まります。

ベンダムスチンは、シトクロムP450のCYP1A2アイソザイムによって代謝されます（薬物動態の項を参照）。そのため、フルボキサミン、シプロフロキサシン、アシクロビル、シメチジンなどのCYP1A2阻害剤との相互作用が生じる可能性があります。

保管条件

光を避け、25℃以下の温度で保管してください。お子様の手の届かない場所に保管してください。

特別な指示

骨髄抑制

ベンダムスチンを使用している患者は骨髄抑制を発現する可能性があるため、白血球、血小板、ヘモグロビン、好中球の値を少なくとも週1回モニタリングする必要があります。白血球数が4×109/L超、血小板数が100×109/L超であれば、リボムスチンによる治療を継続できます。

感染症

ベンダムスチンの使用により、細菌感染症（肺炎および敗血症）や日和見微生物による感染症（ニューモシスチス肺炎、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイルスなど）など、重篤または致命的な結果をもたらす感染症が報告されています。ベンダムスチンを主にリツキシマブまたはオビヌツズマブと併用して使用した後、進行性多巣性白質脳症（PML）の症例が報告されており、その中には致命的な症例も含まれています。

ベンダムスチン塩酸塩による治療は、治療終了後少なくとも7～9カ月間、長期のリンパ球減少（< 600/μL）およびCD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）の減少（< 200/μL）を引き起こす可能性があります。ベンダムスチンをリツキシマブと併用した場合、リンパ球減少およびCD4陽性T細胞数の減少はより顕著になるようです。ベンダムスチンの使用によって白血球減少およびCD4陽性T細胞数の減少が誘発される患者は、（日和見）感染症を発症しやすくなります。したがって、治療中は呼吸困難の症状がないか患者を監視する必要があります。患者には、発熱や呼吸器症状など、感染症の新たな兆候が見られた場合は、すぐに報告するよう指導する必要があります。（日和見）感染症の兆候がある場合は、ベンダムスチン塩酸塩療法の中止を検討する必要があります。

神経学的、認知的、または行動学的徴候または症状が新たに出現または悪化した患者において鑑別診断を行う際には、進行性多巣性白質脳症（PML）の有無を評価する必要があります。PMLが疑われる場合は、適切な診断検査を実施し、PMLが除外されるまでベンダムスチンの投与を中止する必要があります。

B型肝炎の再活性化

慢性経過中のB型肝炎患者において、塩酸ベンダムスチン投与後に肝炎が再活性化することがあります。一部の症例では、急性肝不全が認められ、致死的となる場合もあります。塩酸ベンダムスチン投与開始前に、HBV感染の検査を実施する必要があります。B型肝炎検査で陽性反応を示した患者（活動性肝炎患者を含む）および投与中にHBV感染が陽性反応を示した患者は、投与開始前に医師（肝臓専門医）に相談してください。塩酸ベンダムスチン投与を必要とするHBVキャリア患者は、投与期間中および投与終了後数ヶ月間、活動性HBV感染の症状がないか注意深く観察する必要があります。

皮膚反応

発疹、中毒性皮膚反応、水疱性発疹などの皮膚反応が報告されています。また、ベンダムスチン塩酸塩の使用に関連して、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、全身症状（DRESS症候群）が報告されており、致死的な結果に至る場合もあります。

ベンダムスチン塩酸塩は、他の抗癌剤との併用により、副作用が発現した症例が報告されており、因果関係を明確に判定することはできません。発現した皮膚反応は、投与を継続することで進行し、症状が悪化する可能性があります。皮膚反応が進行した場合は、リボモスチンの投与を中止してください。重篤な皮膚反応が発現した場合、ベンダムスチンとの因果関係が疑われる場合は、本剤の投与を中止してください。

心臓疾患

ベンダムスチン塩酸塩による治療中、心臓病の患者は血中カリウム濃度をモニタリングし、カリウム濃度が 3.5 mmol/L 未満の場合はカリウム製剤を使用し、心電図モニタリングを実施する必要があります。

ベンダムスチン投与中に致死的な心筋梗塞および心不全が報告されています。心臓病または心臓病の既往歴のある患者は、綿密なモニタリングが必要です。

吐き気、嘔吐

吐き気や嘔吐の症状を治療するためには制吐薬を使用する必要があります。

腫瘍崩壊症候群

臨床試験において腫瘍崩壊症候群（TLS）が報告されています。これは通常、薬剤の初回投与後48時間以内に発生し、治療を行わない場合、OPN（尿素窒素）および死亡に至る可能性があります。治療開始前には、十分な水分補給、血液化学検査（特にカリウム値と尿酸値）の綿密なモニタリング、尿酸降下薬（アロプリノールおよびラズブリカーゼ）の使用などの予防措置が講じられます。

ベンダムスチンとアロプリノールの併用により、スティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症の症例がいくつか報告されています。

アナフィラキシー

ベンダムスチンの投与によるインフュージョンリアクションは、臨床試験において頻繁に発生しています。症状は通常軽度で、発熱、悪寒、掻痒、発疹などがみられます。まれに、重度のアナフィラキシー反応およびアナフィラクトイド反応が発現した症例もあります。最初の治療サイクル終了後、患者に対し、インフュージョンリアクションに特徴的な症状の既往歴について問診を行う必要があります。インフュージョンリアクションの既往歴のある患者には、抗ヒスタミン薬、解熱薬、コルチコステロイドの使用など、インフュージョンリアクションの予防策を検討する必要があります。

グレード III 以上のアレルギー反応を経験した患者には、この薬を再処方しないでください。

非黒色腫皮膚がん

臨床試験では、ベンダムスチンを含む治療を受けた患者において、非黒色腫皮膚がん（基底細胞がんおよび扁平上皮がん）のリスク増加が認められました。すべての患者、特に皮膚がんのリスク因子を有する患者には、定期的な皮膚検査が推奨されます。

避妊

ベンダムスチン塩酸塩には催奇形性および変異原性作用があります。女性は治療期間中、妊娠を防ぐため効果的な避妊法を用いるべきです。男性患者は、治療期間中および薬剤使用後6ヶ月間は効果的な避妊法を用いることをお勧めします。ベンダムスチン塩酸塩による治療を開始する前に、不可逆的な不妊症の可能性を考慮し、精子保存を検討することが推奨されます。

血管外漏出

血管外漏出が発生した場合は、直ちに点滴を中止してください。短時間の吸引後、針を抜いてください。血管外漏出部位を冷却し、血管外漏出が起こった腕を上げてください。コルチコステロイドの使用や補助療法は、有意な改善をもたらしません。

妊娠中または授乳中に使用してください。

妊娠

妊娠中のリボムスチンの使用に関するデータは不十分です。前臨床試験において、ベンダムスチンは胚・胎児毒性、催奇形性、および遺伝毒性作用を示すことが示されています。妊娠中の女性には、生命維持目的以外で本剤を処方すべきではありません。妊娠中の女性には、胎児への潜在的なリスクについて説明してください。治療中に妊娠した場合は、遺伝カウンセリングが必要です。

避妊

治療前および治療中は効果的な避妊方法を使用することをお勧めします。

男性患者は、治療中および薬剤使用後6ヶ月間は父親になることを避けるよう勧告されます。不可逆的な不妊症の可能性もあるため、ベンダムスチン塩酸塩による治療前に精子保存を行うことが推奨されます。

母乳育児

ベンダムスチンが母乳中に移行するかどうかは不明であるため、授乳中のベンダムスチン塩酸塩の投与は禁忌です（「禁忌」の項を参照）。授乳中にベンダムスチン塩酸塩を使用する必要がある場合は、授乳を中止してください。

モーター輸送やその他のメカニズムを運転する際の反応速度に影響を与える能力

リボムスチンは、自動車の運転能力やその他のメカニズムに大きな影響を与えます。

リボムスチン投与中に、運動失調、末梢神経障害、および傾眠が報告されています（「副作用」の項を参照）。これらの反応が発現した場合、運転、自動車輸送、および他のメカニズムを伴う作業は避けるよう患者に警告してください。

賞味期限

3年。